어지럼 치료제 이야기

1986년 Deering 등은 일반의 진료 현장에서 원인을 모르는 말초성 어지럼 환자 88명에게 베타히스틴 12 mg 과 신나리진 15 mg 을 2정씩 하루 세 번, 3개월씩 바꿔 먹이는 이중맹검 교차시험을 했다.⁴ 6개월을 다 마친 46명을 분석했더니 두 약은 증상의 지속 시간과 강도를 줄이는 데 비슷했지만, 어지럼 발작은 베타히스틴을 먹는 동안 유의하게 적었다.⁴ 졸림·무기력은 신나리진 복용 중 16명, 베타히스틴 복용 중 7명이 겪었고, 신나리진 복용 중 그만둔 가장 흔한 이유는 부작용(9명)이었다.⁴

칼슘 유입 차단제 쪽에서는 운동 부작용 보고가 이어졌다. 1987년 Micheli 등은 신나리진이나 플루나리진을 먹은 뒤 추체외로 증후군이 생긴 15명을 보고했는데, 11명이 파킨슨증이었고 1명을 빼고는 약을 끊은 뒤 나아졌으며 7명은 치료 중 우울증도 겪었다.⁵ 2004년 Teive 등은 1984년 De Melo-Souza 가 플루나리진 유발 파킨슨증 5명을 처음 기술했고, 뒤이은 보고들이 대칭성 파킨슨증과 우울증이 주로 고령 여성에게 나타난다고 정리했다.⁶ 2017년 Lin 등의 대만 건강보험 자료 코호트에서 두 약을 1개월 넘게 쓴 군의 280명(2.9%), 대조군의 49명(0.5%)이 파킨슨증 진단을 받았고, 보정 위험비는 5.117(95% 신뢰구간 3.758~6.967)이었다.⁷

베타히스틴의 근거는 체계적 고찰로 두 번 모였다. 2001년 James·Burton 은 메니에르병에서 베타히스틴과 위약을 견준 시험 6건(162명)을 모았지만 어느 시험도 고찰의 최고 품질 기준을 넘지 못했고 어지럼에 대한 효과를 제대로 잰 시험도 없어, 효과가 있는지 말할 근거가 부족하다고 결론지었다.⁸ 2016년 Murdin 등은 원인이 다양한 어지럼 환자의 시험 17건(1,025명)을 모았고, 어지럼 증상이 줄어든 비율은 베타히스틴군이 높았지만(위험비 1.30, 95% 신뢰구간 1.05~1.60; 11건 606명) 이질성이 커 신중히 해석해야 한다고 적었으며, 이상반응은 16% 대 15%로 차이가 없었고 근거의 질은 낮다고 판정했다.⁹

2016년 BMJ 에 실린 BEMED 시험은 독일의 상급 의뢰 센터 14곳에서 메니에르병 환자를 위약(74명), 베타히스틴 저용량 24 mg 하루 두 번(73명), 고용량 48 mg 하루 세 번(74명)에 9개월 동안 배정했다.¹⁰ 7~9개월의 30일당 발작 횟수는 세 군 사이에 차이가 없었고(P=0.759), 위약 대비 발작률 비는 저용량 1.036, 고용량 1.012였으며, 전체 월 발작률은 세 군 모두 합쳐 0.758배로 줄었다.¹⁰

약끼리 직접 견준 시험도 있다. 2003년 Albera 등은 반복성 말초 전정 어지럼 환자에게 베타히스틴 하루 48 mg 또는 플루나리진 하루 10 mg 을 8주 썼고, 끝까지 마친 52명에서 어지럼 장애 지수(DHI) 총점과 신체 하위 점수가 베타히스틴군에서 각각 7.5점·3.6점 더 낮았다.¹¹ 2022년 Scholtz 등은 같은 설계의 무작위 이중맹검 시험 4건(795명)의 원자료를 모아, 신나리진 20 mg·디멘히드리네이트 40 mg 고정 복합제를 4주 쓴 군의 평균 어지럼 점수 감소가 신나리진·디멘히드리네이트·베타히스틴 단독과 위약을 포함한 모든 비교군보다 컸고, 이상반응은 55명(6.9%)이 보고했다고 적었다.¹²

약이 나오기 전의 치료는 간이식이었다. 2013년 Benson 은 변이 트랜스티레틴을 만드는 간을 없애면 병의 진행이 멈출 것이라는 근거로 1990년 처음 간이식이 시행됐고, 이후 20년 동안 2,000명 넘는 가족성 아밀로이드 다발신경병증 환자가 간이식을 받아 이식을 받지 않은 환자보다 생존이 길었다고 정리했다.¹⁴ Val30Met 변이 환자의 결과가 가장 나았고, 다른 변이에서는 정상 트랜스티레틴에서 만들어진 아밀로이드 섬유가 계속 쌓이는 것이 기록돼 다른 치료가 더 필요하다고 그는 적었다.¹⁴

2012년 Bulawa 등은 트랜스티레틴 사량체가 갈라지는 단계가 아밀로이드 형성의 속도를 정하는 단계라는 점에 기대어, 타파미디스가 사량체의 비어 있는 티록신 결합 자리 두 곳에 음의 협동성으로 결합해(해리상수 약 2 nM·약 200 nM) 사량체를 동역학적으로 안정시킨다는 분자·구조 근거를 보고했다.¹⁵

같은 해 Coelho 등은 초기 V30M 환자에게 타파미디스 20 mg 하루 한 번 또는 위약을 18개월 쓰는 무작위 이중맹검 시험을 보고했다.¹⁶ 간이식으로 빠진 환자가 예상보다 많았고, 전체 분석군 125명에서는 두 공동 주평가변수 모두 차이가 없었다(하지 신경장애 점수 반응자 45.3% 대 29.5%, p=0.068 · 삶의 질 점수 변화 2.0 대 7.2, p=0.116).¹⁶ 유효성 평가군 87명에서는 반응자가 60.0% 대 38.1%(p=0.041)였고, 트랜스티레틴 안정화는 98% 대 0%, 이상반응은 두 군이 비슷했다.¹⁶

타파미디스는 심장 쪽에서도 재어졌다. 2018년 ATTR-ACT 시험은 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증 환자 441명을 타파미디스 80 mg·20 mg 또는 위약에 30개월 배정했고, 모든 원인 사망은 타파미디스군 264명 중 78명(29.5%), 위약군 177명 중 76명(42.9%)이었다(위험비 0.70; 95% 신뢰구간 0.51~0.96).¹⁷ 심혈관 관련 입원의 상대위험비는 0.68이었고 이상반응의 빈도와 종류는 두 군이 비슷했다.¹⁷

간에서 트랜스티레틴을 덜 만들게 하는 RNA 간섭 약도 나왔다. 2018년 APOLLO 시험은 다발신경병증 환자 225명을 파티시란 0.3 mg/kg 3주마다 정맥 주사(148명) 또는 위약(77명)에 배정했고, 18개월 수정 신경장애 점수(mNIS+7) 변화는 −6.0 대 28.0(차이 −34.0점), 삶의 질 점수 변화는 −6.7 대 14.4였으며, 가볍거나 중간 정도의 주입 반응은 약 20% 대 10%였다.¹⁸ HELIOS-A 는 164명을 부트리시란 25 mg 3개월마다 피하 주사(122명) 또는 파티시란 기준군(42명)에 3:1로 배정하고 APOLLO 위약군 77명을 외부 대조로 썼으며, 부트리시란은 9개월 mNIS+7 변화라는 주평가변수를 충족했고 약과 관련된 중단이나 사망은 없었다.¹⁹