불안장애 치료제 이야기

López-Muñoz 등은 벤조디아제핀이 세계에서 널리 처방되는 약이 되었고, 「경한 형태」의 정신질환(신경증)에 처음으로 실제로 듣는 치료를 제공했으며, 임상연구의 과학적 방법론 수준을 높였다고 평가했다.¹ 특히 1977년 고친화도 수용체 복합체가 발견된 뒤 불안장애의 원인에 관한 새 이론들이 나올 수 있었다.¹

1977년 Squires 등은 쥐 뇌의 벤조디아제핀 수용체를 보고했다.³ 같은 해 Möhler 와 Okada 는 디아제팜이 중추신경계에만 있는 특정 벤조디아제핀 수용체에 높은 친화도로 결합하고, 이 수용체가 주로 시냅스 막 분획에 있으며, 결합은 입체특이적이고, 여러 벤조디아제핀이 수용체를 두고 경쟁하는 정도가 약리 효력과 나란히 간다고 보였다.⁴

1988년 Ballenger 등은 광장공포증을 동반한 공황발작 또는 공황장애 환자 526명에게 알프라졸람과 위약을 8주간 용량 조절 방식으로 비교했다.⁵ 481명이 3주 치료를 마쳤지만 그 뒤 위약군(234명 중 102명)이 알프라졸람군(247명 중 21명)보다 훨씬 많이 중도 탈락했고, 주요 비교 시점인 4주째 중등도 이상 호전은 알프라졸람군 82% 대 위약군 43%, 공황발작이 없어진 비율은 50% 대 28%였다.⁵ 같은 시험의 안전성 보고에서 시험 끝 평균 하루 용량은 알프라졸람 5.7 mg 이었고, 263명 중 10명에게 급성 중독(3명)·간염(2명)·조증(2명)·기억상실·공격 행동·우울(각 1명) 같은 잠재적으로 심각한 반응이 있었으며, 시험 완료율은 알프라졸람군 84% 대 위약군 50%였다.⁶

교차국가 공동 공황 연구 2단계는 12개 기관에서 1168명을 알프라졸람·이미프라민·위약에 무작위 배정해 8주간 이중맹검으로 비교했다.⁷ 호전은 알프라졸람이 1~2주째, 이미프라민이 4주째에 나타났고, 8주째에는 두 약의 효과가 비슷하며 대부분의 결과 지표에서 둘 다 위약보다 나았다.⁷ 1993년 Rickels 등은 우울증·공황장애가 없는 범불안장애 환자 230명에게 이미프라민·트라조돈·디아제팜·위약을 8주간 견주었고, 첫 2주의 불안 점수 호전은 디아제팜군에서 컸으며 완료자의 중등도~현저한 호전은 이미프라민 73% · 트라조돈 69% · 디아제팜 66% · 위약 47%였다.⁸

장기 복용 뒤 끊을 때의 문제도 재어졌다. 1981년 Petursson 과 Lader 는 의존이 의심되는 장기 복용 환자 16명의 약을 위약 대조 이중맹검으로 천천히 끊었고, 모든 환자가 어떤 형태로든 금단 반응을 보였으며 증상은 대개 그 뒤 2~4주에 걸쳐 끊기 전 수준으로 가라앉았다.⁹ 1983년 Tyrer 등은 디아제팜 장기 복용 외래 환자 41명을 3개월에 걸쳐 단계적으로 줄였고, 완료한 36명 중 16명(44.4%)이 실제 금단 현상을, 8명은 약을 바꾸지 않은 시점에 불안만 늘어나는 가성 금단 반응을 보였다.¹⁰

1986년 Busto 등은 장기 복용 환자 40명을 위약 또는 디아제팜 감량군으로 나눈 이중맹검 시험에서 이명·불수의 운동·지각 변화처럼 불안과 구별되는 금단 증상이 있고, 작용 시간이 짧은 약을 먹던 환자에서 증상이 더 일찍 나타났다고 보고했다.¹¹ 1990년 Rickels 등은 1년 넘게 매일 복용한 57명에서 갑자기 끊었을 때 판정 기준에 따라 58~100%가 금단 반응을 겪었고, 반감기가 짧은 약은 2일째, 긴 약은 4~7일째 증상이 가장 심했으며, 다시 약을 먹게 된 비율은 긴 반감기 약 27% · 짧은 반감기 약 57%였다고 보고했다.¹²

미국 성인 중 벤조디아제핀 처방을 받은 비율은 1996년 4.1%에서 2013년 5.6%로, 처방량은 성인 10만 명당 로라제팜 환산 1.1 kg 에서 3.6 kg 으로 늘었고, 벤조디아제핀이 관여한 과다복용 사망률은 10만 명당 0.58에서 3.07로 올랐다가 2010년 뒤 정체했다.¹³ 오피오이드 진통제를 받은 미국 재향군인 연구에서는 27%(112,069명)가 벤조디아제핀도 받았고, 과다복용 사망 2400건 중 약 절반(1185건)이 두 약을 함께 처방받던 중 일어났으며, 사망 위험은 처방 없음 대비 과거 처방 2.33배 · 현재 처방 3.86배(보정 위험비)였다.¹⁴

범불안장애 약물 시험 56건(참가자 12,655명)을 묶은 2018년 메타분석에서 벤조디아제핀 23건(1,149명)의 효과 크기(Hedges' g)는 0.50으로 SSRI 0.33 · SNRI 0.36 보다 컸고, 효과 크기는 시대가 지날수록 유의하게 줄었다.¹⁵ 시험 89건 · 환자 25,441명을 묶은 2019년 네트워크 메타분석은 벤조디아제핀이 위약보다 효과가 있지만 위약에 비해 내약성이 나빴다고 보고했다.¹⁶

1994년 Ferreri 등은 범불안장애 환자 133명을 히드록시진 하루 50 mg 과 위약에 무작위 배정해 4주간 이중맹검으로 비교했고, 첫 주 끝에 이미 불안 점수 감소가 위약보다 유의했으며 갑자기 끊은 1주 뒤 평가에서도 차이가 이어졌다.¹⁹ 부작용은 히드록시진군 52% 대 위약군 35%에서 보고됐고, 흔한 것은 졸림(28% 대 14%)이었으며 졸림은 첫 주에 나타났다가 점차 사라졌다.¹⁹

1998년 Lader 와 Scotto 는 프랑스·영국 일차 진료의 범불안장애 환자 244명을 히드록시진·부스피론·위약에 무작위 배정해 4주간 비교했다.²⁰ 탈락은 31명으로 세 군에 고르게 나뉘었고, 주요 지표인 해밀턴 불안 척도 호전은 히드록시진과 위약 사이에서만 유의한 차이(10.75점 대 7.23점)를 보였으며, 임상 전반 인상·자가 평가 같은 보조 지표에서는 히드록시진과 부스피론 모두 위약보다 나았다.²⁰

2002년 Llorca 등은 범불안장애 외래 환자 334명을 히드록시진 하루 50 mg · 브로마제팜 하루 6 mg · 위약에 무작위 배정해 12주간 비교했고, 해밀턴 불안 척도 변화는 히드록시진 −12.16 대 위약 −9.64(p=.019)였다.²¹ 히드록시진과 브로마제팜 사이에는 통계적으로 유의한 차이가 없었고, 졸림은 브로마제팜군에서 더 잦았으며 그 밖의 안전성 결과는 세 군이 비슷했다.²¹

코크란 고찰은 무작위 시험 5건(884명)을 묶어 히드록시진이 위약보다 효과적이라는 근거(오즈비 0.30, 95% 신뢰구간 0.15~0.58)가 있고, 벤조디아제핀·부스피론과는 효과·수용성·내약성이 비슷하다고 보았지만, 포함 연구의 비뚤림 위험이 높았다.¹⁸ 같은 고찰에서 졸림은 비교 약보다 히드록시진에서 더 많았고(오즈비 1.74, 0.86~3.53), 위약 대조 시험 21건의 효과 크기를 견준 2007년 분석에서 항히스타민(히드록시진)의 평균 효과 크기는 0.45였다.¹⁸²²

2017년 Schlit 등은 1955년 12월부터 2016년 8월까지의 약물감시 자료에서 히드록시진과 관련될 수 있는 QT 연장·염전성 심실빈맥(TdP) 보고 59건을 찾았고, 고의 과다복용을 빼면 모든 사례에 기저 질환이나 병용약 같은 위험 요인이 적어도 하나 있었다.¹⁷ 같은 연구의 패치 클램프 실험에서 히드록시진은 hERG 칼륨 통로를 포함한 여러 사람 심장 이온 통로를 농도에 따라 억제했고, 저자들은 히드록시진을 「조건부 TdP 위험」 약으로 분류하는 것을 뒷받침하는 결과라고 정리했다.¹⁷

1982년 Feighner 등은 범불안장애 외래 환자 100명에게 부스피론(평균 하루 16.5 mg)과 디아제팜(하루 15 mg)을 이중맹검으로 비교했고, 두 약은 불안과 우울 증상을 거의 비슷하게 덜었다.²⁴ 인지 손상·혼란 지표는 부스피론에서 유의하게 더 좋아졌고, 진정·졸림 같은 부작용은 디아제팜에서 유의하게 더 잦고 심했다.²⁴

Taylor 는 1988년 부스피론이 GABA 수용체에 작용하지 않고, 신경전달물질 수용체와의 두드러진 상호작용은 세로토닌 5-HT1A 수용체에서 일어난다고 정리했다.²⁵ Tunnicliff 는 부스피론이 특히 봉선핵의 시냅스 앞 5-HT1A 수용체에서 작용제로 작용해 중추 세로토닌 신경전달을 약화시키는 것으로 보이며, 도파민 D2 수용체 길항 작용도 있지만 그것이 항불안 효과와 관련 있는지는 의문이 많다고 정리했다.²⁶

Lader 는 1987년 동물·임상 연구를 검토해 부스피론에 남용 가능성이 없어 보이고 약물 의존이나 금단 증상으로 이어지지 않는 것으로 보인다고 정리했다.²⁷ 1988년 Rickels 등은 불안 외래 환자를 반감기가 긴 벤조디아제핀 클로라제페이트(하루 15~60 mg) 또는 부스피론(하루 10~40 mg)으로 6개월 연속 치료한 뒤 맹검 상태에서 갑자기 끊었고, 금단 반응에 맞는 증상 악화는 클로라제페이트군에서만 유의했지만 부스피론군은 중도 탈락률이 더 높았다.²⁸

부스피론과 위약을 비교한 8개 연구의 범불안장애 환자 520명을 모은 1992년 분석에서 부스피론군은 해밀턴 불안 척도 총점이 위약보다 유의하게(p≤0.001) 좋아졌다.²⁹ 나누는 기준에 따라 환자의 44~64%가 뚜렷한 우울 증상을 함께 갖고 있었고, 중등도 이상의 우울 증상을 가진 환자도 어느 기준으로 나누든 위약보다 부스피론에서 유의하게 더 호전됐다.²⁹

공황장애에서는 결과가 달랐다. 1990년 Sheehan 등의 8주 이중맹검 시험(52명)에서 부스피론은 공황·불안 효과에서 위약보다 유의하게 낫지 않았고, 부작용은 이미프라민보다 덜 방해가 됐다.³⁰ 1993년 같은 연구진은 더 높은 용량(평균 하루 61 mg)의 부스피론을 알프라졸람(평균 5.2 mg)·위약과 비교했고, 알프라졸람은 공황발작·불안·공포증·장애 지표 모두에서 부스피론과 위약보다 나았으며 부스피론은 어느 결과 지표에서도 위약보다 낫지 않았다.³¹

2006년 코크란 체계적 문헌고찰은 무작위 시험 36건(5908명)을 묶어 부스피론을 포함한 아자피론이 범불안장애에서 위약보다 낫고 임상 전반 인상 기준 치료 필요 수가 4.4(95% 신뢰구간 2.16~15.4)라고 보고했으며, 벤조디아제핀보다는 효과가 덜할 수 있고 벤조디아제핀을 중단한 참가자가 아자피론보다 적었다고 적었다.³² 포함 시험의 기간은 4~9주였고 14주 시험이 하나 있었다.³² 2019년 네트워크 메타분석에서도 부스피론은 효과가 있고 내약성이 좋았지만 표본 크기가 작아 결과가 제한적이었다.¹⁶