진균감염 이야기

독성이 컸는데도 이 약은 침습 진균 감염 연구에서 주된 비교 약으로 자주 쓰였다.¹ 더 안전한 지질 기반 제제가 나왔지만 연구가 어려워 허가는 대체로 구제 요법에 그쳤고, 2003년 시점에 저자들은 누적 경험으로 지질 제제가 데옥시콜레이트보다 활성이 떨어지지 않으며 일부 감염에서는 특정 지질 제제가 더 낫다고 말할 수 있다고 정리했다.¹

1999년 Walsh 등은 호중구감소와 지속 발열이 있는 환자에게 경험적 항진균 치료로 리포솜 암포테리신 B(343명)와 기존 암포테리신 B(344명)를 이중맹검으로 비교했다.² 복합 치료 성공률은 50% 대 49%로 비슷했고, 생존율은 93% 대 90%, 열 소실은 58% 대 58%였다.² 확인된 돌파 진균 감염은 리포솜군 11명(3.2%), 기존군 27명(7.8%)이었다(P=0.009).²

같은 시험에서 주입 관련 발열은 17% 대 44%, 오한은 18% 대 54%였고, 혈청 크레아티닌이 정상 상한의 2배가 되는 신독성은 리포솜군 19%, 기존군 34%였다(P<0.001).²

2007년 AmBiLoad 시험에서 Cornely 등은 입증된 침습 곰팡이 감염 환자 201명을 리포솜 암포테리신 B 하루 3 mg/kg 또는 10 mg/kg(14일, 이후 3 mg/kg)에 나눴다.³ 유리한 반응은 50% 대 46%(차이 4%; 95% 신뢰구간 -10~18%), 12주 생존율은 72% 대 59%였고, 고용량군에서 신독성과 저칼륨혈증이 유의하게 더 많았다.³ 환자의 97%가 침습 아스페르길루스증이었다.³

1990년 같은 저자들은 플루코나졸을 대사적으로 안정하고 물에 잘 녹는 비스트리아졸로 정리했다.⁵ 구강·식도 칸디다증에서는 환자의 50~90%에서 효모가 제거됐지만, 폐 아스페르길루스 감염에서의 효능은 인상적이지 않았고 다른 약과의 상대 효능을 세울 추가 연구가 필요하다고 했다.⁵

1992년 Saag 등은 AIDS 와 연관된 급성 크립토코쿠스 수막염 환자 194명을 플루코나졸(131명) 또는 암포테리신 B(63명)에 2:1 로 나눴다.⁶ 치료 성공은 암포테리신 B 40%(25/63), 플루코나졸 34%(44/131)로 차이가 유의하지 않았고(P=0.40), 크립토코쿠스증에 의한 사망은 14% 대 18%였다.⁶ 첫 2주 사망은 플루코나졸군이 더 많았고(15% 대 8%), 뇌척수액 배양이 처음 음성이 되기까지 중앙값은 42일 대 64일이었다.⁶

같은 해 Goodman 등은 골수이식 환자 356명(위약 177명, 플루코나졸 400 mg 179명)을 이중맹검으로 비교했다.⁷ 어느 부위든 진균 배양이 양성인 비율은 67.2% 대 29.6%였고, 전신 진균 감염은 15.8% 대 2.8%였다.⁷ 플루코나졸은 Candida krusei 를 뺀 모든 칸디다 균주 감염을 막았으며, 급성 전신 진균 감염으로 인한 사망은 1명 대 10명이었다.⁷

1994년 Rex 등은 호중구감소가 없고 큰 면역결핍이 없는 칸디다혈증 환자에서 암포테리신 B 와 플루코나졸을 비교했다.⁸ 평가 대상 206명 중 치료 성공은 암포테리신 B 79%(81/103), 플루코나졸 70%(72/103)로 통계적으로 유의한 차이가 없었고(P=0.22), 사망은 41명 대 34명이었으며 독성은 플루코나졸이 적었다.⁸

2001년 Boogaerts 등은 항생제에 듣지 않는 지속 발열이 있는 호중구감소 암 환자 384명에게 이트라코나졸(정맥 후 경구) 또는 암포테리신 B 데옥시콜레이트를 경험적으로 투여했다.⁹ 분석 가능한 360명에서 반응률은 47% 대 38%(차이 9.0%포인트; 95% 신뢰구간 -0.8~19.5)였고, 약 관련 이상반응은 5% 대 54%, 돌파 진균 감염은 양쪽 5명씩이었다.⁹

2003년 Winston 등은 동종 조혈모세포이식 환자 140명을 이식 100일까지 이트라코나졸 또는 플루코나졸 예방에 나눴다.¹⁰ 이식 후 180일 안에 입증된 침습 진균 감염은 이트라코나졸 6/71(9%), 플루코나졸 17/67(25%)이었고(P=0.01), 위장관 이상반응은 24% 대 9%, 전체 사망은 45% 대 42%였다.¹⁰

이듬해 Marr 등은 동종 조혈모세포이식 환자 304명으로 같은 두 약을 비교했다.¹¹ 의도 치료 분석에서 침습 진균 감염은 플루코나졸 16%, 이트라코나졸 13%로 차이가 없었고(P=0.46), 치료 중 발생은 15% 대 7%(P=0.03), 침습 곰팡이 감염은 12% 대 5%였다.¹¹ 독성이나 위장관 불내성으로 약을 중단한 비율은 이트라코나졸군 36%, 플루코나졸군 16%였다.¹¹

2002년 Herbrecht 등은 침습 아스페르길루스증의 처음 치료로 보리코나졸(144명)과 암포테리신 B 데옥시콜레이트(133명)를 공개 무작위로 비교했다.¹³ 12주째 성공은 52.8% 대 31.6%(절대 차이 21.2%포인트; 95% 신뢰구간 10.4~32.9), 12주 생존율은 70.8% 대 57.9%(위험비 0.59; 0.40~0.88)였다.¹³ 심한 약 관련 이상반응은 보리코나졸군이 적었으나 일시적 시각 장애가 44.8%에서 나타났다.¹³

같은 해 Walsh 등은 호중구감소와 지속 발열 환자 837명을 평가해 보리코나졸과 리포솜 암포테리신 B 의 경험적 치료를 비교했다.¹⁴ 전체 성공률은 26.0% 대 30.6%(차이의 95% 신뢰구간 -10.6~1.6%포인트)였고, 돌파 진균 감염은 8명(1.9%) 대 21명(5.0%)이었다(P=0.02).¹⁴ 시각 변화는 22% 대 1%, 환각은 4.3% 대 0.5%였다.¹⁴

2007년 Cornely 등은 급성 골수성 백혈병·골수이형성증후군으로 항암 치료를 받아 호중구감소가 길어진 환자 602명을 포사코나졸(304명) 또는 플루코나졸·이트라코나졸(298명) 예방에 나눴다.¹⁵ 입증 또는 가능성 높은 침습 진균 감염은 7명(2%) 대 25명(8%)이었고(P<0.001), 침습 아스페르길루스증은 2명(1%) 대 20명(7%)이었다.¹⁵ 생존은 포사코나졸군이 더 길었으나(P=0.04) 치료 관련 중대 이상반응도 19명(6%) 대 6명(2%)으로 더 많았다.¹⁵

같은 날 실린 Ullmann 등의 연구는 면역억제 치료를 받는 이식편대숙주병 환자 600명을 포사코나졸(301명)과 플루코나졸(299명)로 나눴다.¹⁶ 112일째 모든 침습 진균 감염은 5.3% 대 9.0%로 같은 정도였고(오즈비 0.56; 0.30~1.07; P=0.07), 침습 아스페르길루스증은 2.3% 대 7.0%(P=0.006)였다.¹⁶ 전체 사망은 비슷했으나 진균 감염에 의한 사망은 1% 대 4%였다(P=0.046).¹⁶

2016년 Maertens 등의 SECURE 시험은 침습 곰팡이 감염이 의심되는 성인 527명을 이사부코나졸(프로드럭 이사부코나조늄 설페이트)과 보리코나졸에 무작위 배정했다.¹⁷ 42일 전체 사망은 19%(48명) 대 20%(52명), 보정 차이는 -1.0%(95% 신뢰구간 -7.8~5.7)로 비열등성이 보였다.¹⁷ 약 관련 이상반응은 42% 대 60%였다(p<0.001).¹⁷

2016년 Marty 등의 VITAL 연구는 점액진균증 환자 37명에게 이사부코나졸을 쓴 단일군 공개 시험이다.¹⁸ 42일째 부분 반응 4명(11%), 안정 16명(43%), 진행 1명(3%), 평가 누락 3명(8%), 사망 13명(35%)이었고, 처음 치료로 쓴 21명의 42일 사망 33%는 짝지은 암포테리신 B 대조 33명의 39%와 비슷했다.¹⁸

2021년 Maertens 등은 침습 아스페르길루스증의 처음 치료로 포사코나졸(288명)과 보리코나졸(287명)을 이중맹검으로 비교했다.¹⁹ 42일 사망은 15%(44명) 대 21%(59명)로 치료 차이 -5.3%(95% 신뢰구간 -11.6~1.0), 비열등성이 보였고, 치료 관련 이상반응은 30% 대 40%였다.¹⁹

2002년 Mora-Duarte 등은 침습 칸디다증 환자에게 카스포펀진과 암포테리신 B 데옥시콜레이트를 이중맹검으로 비교했다.²¹ 수정 의도 치료 분석 224명에서 성공은 73.4% 대 61.7%(보정 차이 12.7%포인트; 95.6% 신뢰구간 -0.7~26.0)였고, 칸디다혈증에서는 71.7% 대 62.8%였으며, 약 관련 이상반응은 카스포펀진군이 유의하게 적었다.²¹

2004년 Maertens 등은 기존 약에 불응이거나 견디지 못한 침습 아스페르길루스증 환자 90명에게 카스포펀진을 썼다.²² 평가한 83명 중 37명(45%)에서 유리한 반응이 있었고, 폐 아스페르길루스증은 64명 중 32명(50%), 파종성은 13명 중 3명(23%)이었다.²²

같은 해 Walsh 등은 지속 발열과 호중구감소 환자 1,095명(카스포펀진 556명, 리포솜 암포테리신 B 539명)의 경험적 치료를 비교했다.²³ 성공률은 33.9% 대 33.7%였고(차이의 95.2% 신뢰구간 -5.6~6.0%), 7일 이상 생존한 비율은 92.6% 대 89.2%(P=0.05)였다.²³ 신독성은 2.6% 대 11.5%, 주입 관련 반응은 35.1% 대 51.6%로 카스포펀진군이 적었다.²³

2007년 Kuse 등은 칸디다혈증·침습 칸디다증 성인에게 미카펑긴 100 mg/일과 리포솜 암포테리신 B 3 mg/kg/일을 비교했다(미카펑긴 264명, 암포테리신 B 267명 배정).²⁴ 계획서 분석에서 치료 성공은 181명(89.6%) 대 170명(89.5%)으로 차이 0.7%(95% 신뢰구간 -5.3~6.7)였고, 약 관련 이상반응은 미카펑긴군이 적었다.²⁴

같은 해 Pappas 등은 미카펑긴 100 mg, 미카펑긴 150 mg, 표준 용량 카스포펀진을 비교해 595명을 배정했다.²⁵ 치료 성공은 76.4%, 71.4%, 72.3%였고, 배양이 음성이 되기까지 중앙값은 2일, 3일, 2일이었으며 사망·재발·이상반응에 유의한 차이는 없었다.²⁵

또 같은 해 Reboli 등은 침습 칸디다증에서 아니둘라펀진과 플루코나졸을 이중맹검 비열등성 시험으로 비교했다.²⁶ 주 분석 대상 245명 가운데 89%가 칸디다혈증만 있었고, 정맥 치료 종료 시 성공은 75.6% 대 60.2%(차이 15.4%포인트; 95% 신뢰구간 3.9~27.0)였다.²⁶ 전체 사망은 플루코나졸군 31%, 아니둘라펀진군 23%였다(P=0.13).²⁶

2009년 Betts 등은 침습 칸디다증 환자에게 표준 카스포펀진(하루 50 mg)과 3배 용량(150 mg)을 비교했다.²⁷ 유리한 전체 반응은 71.6% 대 77.9%(차이 6.3%; 95% 신뢰구간 -5.9~18.4)로 유의하지 않았고 안전성 문제도 관찰되지 않았다.²⁷

2015년 Marr 등은 혈액암 또는 조혈모세포이식 환자의 침습 아스페르길루스증에서 보리코나졸에 아니둘라펀진을 더한 병용과 보리코나졸 단독을 비교했다.²⁸ 확진 277명의 6주 사망률은 19.3%(26/135) 대 27.5%(39/142)로 차이 -8.2%포인트(95% 신뢰구간 -19.0~1.5; P=0.087)였고, 저자들은 검정력 한계로 우월성을 단정할 수 없다고 했다.²⁸