인플루엔자·코로나19 치료제 이야기

자나미비르(GG167)는 인플루엔자 A·B 바이러스 뉴라미니다제를 선택적으로 억제하는 시알산 유사체로, 이 효소는 감염된 세포에서 바이러스가 빠져나오는 데 꼭 필요하다.³ 1997년 Hayden 등은 1994~1995년 유행기에 북미 38곳·유럽 32곳에서 발병 48시간 안의 성인 417명을 흡입+비강 분무, 흡입 단독, 위약에 나눠 5일간 하루 두 번 투여했다.³ 감염이 확인된 262명에서 주요 증상이 모두 가라앉기까지 중앙값은 두 자나미비르군 4일, 위약군 5일이었고, 발열이 있었거나 증상 시작 30시간 안에 치료를 시작한 환자에서는 4일 대 7일이었다.³ 1999년 Monto 등은 건강한 성인 1,107명에게 자나미비르 10 mg 하루 한 번 흡입 또는 위약을 4주간 투여했고, 검사로 확인된 임상 인플루엔자 예방 효능은 67%(95% 신뢰구간 39~83%), 발열을 동반한 경우 84%였다.⁴

오셀타미비르(GS4104)는 먹는 약으로, 강력하고 선택적인 뉴라미니다제 억제제 GS4071 의 전구약물이다.⁵ 1999년 Hayden 등은 예방접종을 받지 않은 건강한 성인 1,559명에게 유행 절정기 6주 동안 오셀타미비르(하루 75 mg 또는 150 mg) 또는 위약을 주었고, 인플루엔자 위험은 하루 한 번군 1.2%, 하루 두 번군 1.3%, 위약군 4.8%로 두 투여군을 합친 예방 효능은 74%였다.⁵ 메스꺼움은 하루 한 번군 12.1%, 하루 두 번군 14.6%, 위약군 7.1%였다.⁵

치료 시험도 이어졌다. 2000년 Treanor 등은 발열성 호흡기 질환이 36시간 이내인 성인 629명을 오셀타미비르 75 mg·150 mg 하루 두 번 또는 위약에 나눴고, 감염자 374명에서 질병 기간 중앙값은 71.5시간·69.9시간 대 103.3시간이었다.⁶ 이차 합병증(기관지염·부비동염)은 위약군 15%, 오셀타미비르군을 합쳐 7%였고, 메스꺼움과 구토가 오셀타미비르군에서 더 잦았다.⁶ 같은 해 Nicholson 등의 726명 시험에서도 감염이 확인된 475명의 질병 기간은 75 mg 군에서 29시간(25%), 150 mg 군에서 35시간(30%) 짧았다.⁷ 2001년 Whitley 등은 1~12세 어린이 695명 가운데 인플루엔자가 확인된 452명에서 질병 기간 중앙값이 101시간 대 137시간으로 36시간(26%) 줄었고, 새 중이염 진단은 12% 대 21%였다고 보고했다.⁸

페라미비르는 인플루엔자 A·B 바이러스 뉴라미니다제를 선택적으로 억제하는 시알산 유사체로, 2010년 Kohno 등은 합병증 없는 계절 인플루엔자 성인 300명에게 정맥 주사 한 번(300 mg 또는 600 mg) 또는 위약을 투여했다.⁹ 증상 완화까지의 위험비는 300 mg 0.681, 600 mg 0.666 이었고 중대한 이상사례는 보고되지 않았다.⁹ 이어 한국·일본·대만에서 진행한 3상에서 1,091명의 증상 기간 중앙값은 페라미비르 300 mg 78.0시간, 600 mg 81.0시간, 5일 경구 오셀타미비르 81.8시간으로, 두 페라미비르군 모두 비열등 기준을 충족했다.¹⁰ 2009년 H1N1 대유행 때 페라미비르는 아직 허가 전이었지만 미국 FDA 의 긴급사용승인을 받아 일부 입원 환자에게 쓰였다.¹¹ McLaughlin 등은 2015년 페라미비르가 성인의 급성·합병증 없는 인플루엔자 치료로 미국 FDA 허가를 받았고, 정맥 주사로 줄 수 있는 유일한 FDA 허가 항인플루엔자 약이라고 정리했다.¹²

입원 환자에서는 결과가 달랐다. 2014년 de Jong 등은 인플루엔자 의심으로 입원한 405명(338명 감염 확인)을 표준 치료에 더해 페라미비르 600 mg 5일 또는 위약에 나눴고, 뉴라미니다제 억제제를 함께 받지 않은 121명의 임상 회복까지 중앙값은 42.5시간 대 49.5시간(P=0.97)이었으며 시험은 중간 분석 뒤 무익성으로 중단됐다.¹³ 같은 해 Muthuri 등은 2009~2010년 대유행 중 입원한 29,234명(78개 연구)의 개별 환자 자료를 묶어, 뉴라미니다제 억제제 치료가 치료하지 않은 경우보다 사망 위험 감소와 연관됐고(보정 오즈비 0.81), 증상 시작 2일 안의 조기 치료는 늦은 치료보다 보정 오즈비 0.48 이었다고 보고했다.¹⁴ 치료 시작이 하루 늦어질 때마다 5일째까지 사망 위험률이 커졌고(보정 위험비 1.23), 어린이에서는 이 연관이 약하고 유의하지 않았다.¹⁴

효과의 크기를 두고는 평가가 갈렸다. 2014년 Jefferson 등의 코크란 체계적 문헌고찰은 규제기관과 제조사에서 받은 임상시험 보고서 107건을 바탕으로 46개 시험(오셀타미비르 20건 9,623명 · 자나미비르 26건 14,628명)을 분석했고, 성인에서 첫 증상 완화까지 시간은 오셀타미비르 16.8시간(7일에서 6.3일로), 자나미비르 0.60일(6.6일에서 6.0일로) 줄었으며 오셀타미비르의 입원 감소 효과는 유의하지 않았다.¹⁵ 예방 시험에서는 두 약 모두 증상 있는 인플루엔자 위험을 줄였고, 성인 치료에서 오셀타미비르는 메스꺼움(위해 필요 수 28)과 구토(22)를 늘렸다.¹⁵ 2015년 Dobson 등은 9개 시험 4,328명의 개별 환자 자료로 감염자에서 모든 증상 완화까지 시간이 21% 짧았고(중앙값 97.5시간 대 122.7시간), 항생제가 필요한 하기도 합병증이 4.9% 대 8.7%, 모든 원인 입원이 0.6% 대 1.7%였다고 보고했다.¹⁶

내성은 약 사용과 무관하게 퍼지기도 했다. 2007~2008년 유행기에 미국에서 검사한 인플루엔자 A(H1N1) 바이러스 1,155주 가운데 142주(12.3%)가 오셀타미비르 내성이었고, 내성 환자 중 진단 검체 채취 전 오셀타미비르를 복용한 사람은 없었다.¹⁷ 2008~2009년 유행기의 예비 자료에서는 268주 중 264주(98.5%)가 오셀타미비르 내성이었다.¹⁷

발록사비르 산은 발록사비르 마르복실의 활성형으로, 2018년 Noshi 등은 효소 시험에서 이 물질이 캡 의존 엔도뉴클레아제 활성을 선택적으로 억제해 바이러스 RNA 전사를 막는다고 보고했다.¹⁹ 뉴라미니다제 억제제 내성주를 포함한 계절 A·B 바이러스와 H5N1·H7N9·H9N2 등 여러 A형 아형에서도 항바이러스 활성이 확인됐고, 약물 존재 아래 계대 배양하면 감수성이 줄어든 PA/I38T 변이주가 분리됐다.¹⁹ 같은 해 Omoto 등은 임상시험 치료 뒤 감시에서 발견된 변이를 분석해 PA I38T 치환이 감수성 저하의 주요 경로이며 EC50 이 A형에서 30~50배, B형에서 7배 바뀌고, 이 변이 바이러스는 세포에서 복제 능력이 크게 떨어진다고 보고했다.²⁰

2018년 Hayden 등(CAPSTONE-1)은 합병증 없는 급성 인플루엔자의 12~64세 외래 환자를 발록사비르 한 번(체중별 40 mg 또는 80 mg), 오셀타미비르 75 mg 하루 두 번 5일, 위약에 나눴다.²¹ 감염이 확인된 1,064명에서 증상 완화까지 중앙값은 발록사비르 53.7시간, 위약 80.2시간(P<0.001)이었고 오셀타미비르와는 비슷했으며, 투여 1일 뒤 바이러스량은 위약·오셀타미비르보다 더 크게 줄었다.²¹ 이상사례는 발록사비르 20.7%, 위약 24.6%, 오셀타미비르 24.8%였고, 감수성을 낮추는 PA I38T/M/F 치환은 2상에서 발록사비르 투여자의 2.2%, 3상에서 9.7%에서 나타났다.²¹

발록사비르는 2018년 미국과 일본에서 12세 이상 건강한 사람의 합병증 없는 인플루엔자 치료로 허가됐다.²² 합병증 고위험 외래 환자를 대상으로 한 CAPSTONE-2(2,184명 무작위 배정)에서 확인 감염자 1,163명의 증상 호전까지 중앙값은 발록사비르 73.2시간, 위약 102.3시간, 오셀타미비르 81.0시간이었다.²² 감수성 저하 PA 변이는 아미노산 치환을 평가한 발록사비르 투여자 290명 중 15명(5%)에서 나타났다.²² 1~12세 미만 어린이 173명을 2:1 로 나눈 miniSTONE-2 에서 이상사례는 발록사비르 46.1%, 오셀타미비르 53.4%였고, 증상 완화까지 중앙값은 138.1시간 대 150.0시간이었다.²³

예방과 전파 쪽으로도 시험이 넓어졌다. 2020년 Ikematsu 등은 일본 2018~2019년 유행기에 인플루엔자 환자 545명의 가족 접촉자 752명에게 발록사비르 한 번 또는 위약을 주었고, 10일 안에 임상 인플루엔자가 생긴 비율은 1.9% 대 13.6%(보정 위험비 0.14)였다.²⁴ 발록사비르군에서 PA I38T/M 치환이 10명(2.7%), E23K 치환이 5명(1.3%)에서 검출됐다.²⁴ 2025년 Monto 등(CENTERSTONE)은 5~64세 환자 1,457명과 가족 접촉자 2,681명을 등록해, 5일째까지 검사로 확인된 전파가 발록사비르군 9.5%, 위약군 13.4%(보정 오즈비 0.68)였다고 보고했다.²⁵ 증상을 동반한 전파는 5.8% 대 7.6%로 차이가 유의하지 않았고, 발록사비르군 환자의 7.2%에서 내성 바이러스가 나타났지만 가족 접촉자에서는 검출되지 않았다.²⁵

중증 입원 환자에서는 병용의 이득이 확인되지 않았다. 2022년 Kumar 등(FLAGSTONE)은 중증 인플루엔자로 입원한 환자 366명을 표준 뉴라미니다제 억제제에 발록사비르 또는 위약을 더하는 군에 2:1 로 나눴고, 분석 대상 322명의 임상 호전까지 중앙값은 97.5시간 대 100.2시간(P=0.467)이었다.²⁶ 중대한 이상사례는 12% 대 15%였고, 저자들은 병용이 뉴라미니다제 억제제 단독보다 나은 임상 결과로 이어지지 않았다고 결론지었다.²⁶

2020년 코로나19 유행 초기 Jin 등은 사스 코로나바이러스 2 의 Mpro 를 표적으로 구조 기반 설계와 가상·고속 선별을 결합해, 컴퓨터로 설계한 기전 기반 억제제 N3 와 Mpro 의 결정 구조를 풀었다.²⁸ 승인 약물과 임상 후보를 포함한 1만 개 넘는 화합물을 시험해 6개가 Mpro 를 억제했고(IC50 0.67~21.4 μM), 그중 에브셀렌은 세포 시험에서도 항바이러스 활성을 보였다.²⁸ 2021년 Owen 등은 먹을 수 있는 Mpro 억제제 PF-07321332 를 보고했는데, 이 물질은 시험관에서 여러 사람 코로나바이러스에 활성을 보였고 생쥐 모델에서 경구 활성을, 건강한 사람 대상 1상에서 시험관 항바이러스 농도를 넘는 혈장 농도를 보였다.²⁹

니르마트렐비르(PF-07321332)는 경구로 흡수되는 Mpro(3CLpro) 억제제로, 니르마트렐비르의 대사를 줄이는 강한 CYP3A4 억제제 리토나비르와 함께 투여된다.³⁰ 리토나비르 100 mg 을 함께 주면 니르마트렐비르의 CYP3A4 대사가 막혀 신장 배설이 주된 제거 경로가 되고, 약물 상호작용은 주로 리토나비르의 CYP3A4 억제에서, 그보다 덜하게는 CYP2D6·P-당단백 억제에서 비롯된다.³¹ 같은 고찰은 적응형 1상 설계로 곧바로 핵심 3상으로 넘어간 점 등 임상약리 연구의 혁신이 빠른 개발을 가능하게 했다고 정리했다.³¹ Marzolini 등은 2022년 이 약과 상호작용할 가능성이 큰 약을 알아보고 관리하는 방법을 의사에게 안내하며 판단을 돕는 알고리즘을 제시했다.³²

2022년 Hammond 등(EPIC-HR)은 예방접종을 받지 않은 중증 진행 고위험 외래 성인 2,246명을 니르마트렐비르 300 mg + 리토나비르 100 mg 또는 위약 12시간마다 5일에 1:1 로 나눴다.³³ 증상 시작 3일 안에 치료한 환자의 중간 분석에서 28일까지 코로나19 관련 입원 또는 사망은 니르마트렐비르군 0.77%(389명 중 3명, 사망 0명), 위약군 7.01%(385명 중 27명, 사망 7명)로 상대 위험 감소 89.1%였고, 최종 분석 1,379명에서도 88.9%였으며 사망 13명은 모두 위약군이었다.³³ 미각 이상(5.6% 대 0.3%)과 설사(3.1% 대 1.6%)는 니르마트렐비르군에서 더 잦았다.³³

오미크론 유행기의 이스라엘 자료에서 Arbel 등은 대상자 109,254명 중 3,902명(4%)이 니르마트렐비르를 받았고, 65세 이상에서 코로나19 입원은 10만 인일당 14.7건 대 58.9건(보정 위험비 0.27)이었다고 보고했다.³⁴ 40~64세에서는 15.2건 대 15.8건(보정 위험비 0.74, 95% 신뢰구간 0.35~1.58)으로 이득의 근거가 발견되지 않았다.³⁴

다른 대상에서는 결과가 엇갈렸다. 2024년 Hammond 등(EPIC-SR)은 위험 인자 없이 예방접종을 받지 않았거나 1년 안에 받지 않은 환자와, 예방접종을 마치고 중증 위험 인자가 하나 이상인 환자 1,296명을 무작위 배정했고, 모든 증상이 지속적으로 사라지기까지 중앙값은 니르마트렐비르군 12일, 위약군 13일(P=0.60)이었으며 입원·사망은 0.8% 대 1.6%였다.³⁵ 같은 해 가족 접촉자 2,736명의 노출 후 예방 시험에서 증상 있는 확진 감염은 5일군 2.6%, 10일군 2.4%, 위약군 3.9%로 차이가 유의하지 않았다.³⁶ 롱코비드 성인 100명에게 15일간 투여한 2025년 PAX LC 시험에서도 28일째 신체 건강 점수 변화는 위약과 차이가 없었다(P=0.54).³⁷

내성 기록도 쌓이기 시작했다. Zuckerman 등은 니르마트렐비르를 반복·장기 투여받은 면역저하 환자에서 Mpro 부위에 E166V 등 새 변이가 생겨 임상적·바이러스학적 치료 실패로 이어진 사례를 보고했다.³⁸