의약품 이야기 · Drug Story

혈전증 치료제 이야기

인체 지도ATC B01AA·AB·AD·AE·AF 항응고·혈전용해(항혈소판 B01AC 제외)치료제 표 개발 연대기 같은 부위고지혈증 빈혈 혈우병 말초혈관질환

상한 단풍 건초를 먹은 소의 출혈병에서 나온 비타민K 길항제(와파린)에서 헤파린·저분자 헤파린, 혈전용해제, 먹는 직접 트롬빈 억제제와 직접 Xa 인자 억제제까지 계열이 등장한 차례대로 읽는 개발사. 등장 순서이지 치료 순서가 아닙니다.

계열 5종 · 성분 15종 · 이정표 논문 15건 · 출처 26건 · 글 2026-11-11

① 발전 과정1916 → 2015국내에 먼저 허가된 계열부터 · 등장 순서이지 치료 순서가 아닙니다

1헤파린·저분자 헤파린국내 1973
2비타민K 길항제국내 1985
3혈전용해제국내 1995
4직접 트롬빈 억제제국내 2008
5직접 Xa 인자 억제제국내 2009

1910년대
1916헤파린·저분자 헤파린의대생 McLean 이 존스홉킨스에서 「항트롬빈」을 찾았다고 Howell 에게 알림.
1920년대
1928헤파린·저분자 헤파린토론토의 Best 팀이 헤파린 개발에 집중.
1930년대
1939비타민K 길항제Link 와 위스콘신 대학 연구진이 상한 단풍 건초의 출혈 원인 물질을 디쿠마롤로 가려냄.
1940년대
1941헤파린·저분자 헤파린헤파린 치료 환자 700명 보고.
1943비타민K 길항제Dam·Doisy 노벨상 — 비타민 K 발견·구조 규명.
1970년대
1973국내 첫 허가헤파린·저분자 헤파린헤파린
1980년대
1983헤파린·저분자 헤파린헤파린의 핵심 당 다섯 개를 따 이름 붙인 첫 합성품 펜타사카라이드.
1985국내 첫 허가비타민K 길항제와파린

1988혈전용해제ISIS-2 — 17,187명, 5주 혈관 사망 스트렙토키나아제 9.2% 대 위약 12.0%.
1990년대
1992헤파린·저분자 헤파린근위 정맥 혈전증 432명 이중맹검 — 새 혈전색전증 2.8% 대 6.9%.
1993헤파린·저분자 헤파린에녹사파린 대 지속 정맥 헤파린, 67명씩 10일.
1993혈전용해제GUSTO — 41,021명, 30일 사망률 네 전략 6.3~7.4%.
1995비타민K 길항제첫 정맥혈전색전증 환자 902명 — 경구 항응고 6주 대 6개월 2년 재발 18.1% 대 9.5%.
1995혈전용해제NINDS — 허혈 뇌졸중 3시간 안 투여 시험, 증상성 뇌내출혈 6.4% 대 0.6%.
1995국내 첫 허가혈전용해제알테플라제
1996헤파린·저분자 헤파린급성 근위 심부정맥 혈전증 500명 — 재발 5.3% 대 6.7%, 입원 1.1일 대 6.5일.
2000년대
2007비타민K 길항제심방세동 시험 29편 메타분석 — 용량 조절 와파린 뇌졸중 64% 감소.
2008혈전용해제ECASS III — 3~4.5시간 투여 821명, 좋은 결과 52.4% 대 45.2%.
2008국내 첫 허가직접 트롬빈 억제제아가트로반
2009직접 트롬빈 억제제RE-LY — 심방세동 18,113명, 뇌졸중·색전증 연 1.11%(150 mg) 대 1.69%(와파린).
2009직접 트롬빈 억제제RE-COVER — 급성 정맥혈전색전증 2,539명, 6개월 재발 2.4% 대 2.1%.
2009국내 첫 허가직접 Xa 인자 억제제리바록사반
2010년대
2010직접 Xa 인자 억제제EINSTEIN 심부정맥 혈전증 3,449명 — 재발 2.1% 대 3.0%.
2011직접 Xa 인자 억제제ROCKET AF — 심방세동 14,264명, 뇌졸중·색전증 연 1.7% 대 2.2%(시험 약을 받은 환자 기준).
2011직접 Xa 인자 억제제ARISTOTLE — 심방세동 18,201명, 뇌졸중·색전증 연 1.27% 대 1.60%.
2012직접 Xa 인자 억제제EINSTEIN 폐색전증 4,832명 — 재발 2.1% 대 1.8%.
2013직접 트롬빈 억제제RE-MEDY·RE-SONATE — 연장 치료, 위약 대조 재발 0.4% 대 5.6%.
2013직접 Xa 인자 억제제AMPLIFY — 급성 정맥혈전색전증 5,395명, 재발 2.3% 대 2.7%.
2013직접 Xa 인자 억제제Hokusai-VTE — 재발 3.2% 대 3.5%, 출혈 8.5% 대 10.3%.
2013직접 Xa 인자 억제제ENGAGE AF-TIMI 48 — 21,105명, 고용량 뇌졸중·색전증 연 1.18% 대 1.50%.
2014혈전용해제PEITHO — 중간 위험 폐색전증 1,006명, 사망·대상부전 2.6% 대 5.6%.
2015직접 트롬빈 억제제RE-VERSE AD — 다비가트란 역전 항체 조각, 90명 중간 분석 최대 역전율 100%.

② 이야기장 = 계열 차례 그대로

헤파린·저분자 헤파린

B01AB세계 1916 · 국내 첫 허가 1973 · 성분 6종

개발 동향최근 1년 리뷰 165건 모집 중 3상 9건

2018년은 Emmett Holt 와 William Howell 이 헤파린이라는 이름을 붙인 지 100년이 되는 해였고, 존스홉킨스 병원에서 Jay McLean 이 항응고 물질 헤파포스파티드를 발견한 지 102년이 되는 해였다.¹ 이 글은 McLean 이 1950년에 쓴 미발표 편지처럼 새로 찾은 역사 자료를 소개한다.¹

연표

1916의대생 McLean 이 존스홉킨스에서 「항트롬빈」을 찾았다고 Howell 에게 알림.²
1928토론토의 Best 팀이 헤파린 개발에 집중.²
1941헤파린 치료 환자 700명 보고.²
1983헤파린의 핵심 당 다섯 개를 따 이름 붙인 첫 합성품 펜타사카라이드.²
1992근위 정맥 혈전증 432명 이중맹검 — 새 혈전색전증 2.8% 대 6.9%.³
1993에녹사파린 대 지속 정맥 헤파린, 67명씩 10일.⁴
1996급성 근위 심부정맥 혈전증 500명 — 재발 5.3% 대 6.7%, 입원 1.1일 대 6.5일.⁵

헤파린의 87년 역사는 1916년 26세의 의대생 McLean 이 스승인 Howell 교수에게 「항트롬빈」을 찾았다고 알린 데서 시작했다.² Howell 은 McLean 이 혈액 응고를 돕는 트롬보플라스틴을 분리하리라 예상하던 터라 놀랐다.² 1928년 토론토의 Charles Best 는 화학자·생리학자·외과의로 팀을 꾸려 헤파린 개발에 집중했고, 이 팀은 원료로 알맞은 동물 조직을 가려 정제·확인하고 시험관에서 약리 성질을 재어 1935년 사람 시험을 준비했으며, 1941년에는 글리코사미노글리칸인 헤파린으로 치료한 환자 700명의 보고를 냈다.² 핵심 보조인자 항트롬빈은 같은 무렵 아이오와 대학에서 발견됐고, 1960~70년대 새 검사로 용량을 다듬을 수 있게 됐다.² 저분자 헤파린이라는 생각은 1970년대 말 프랑스의 Choay 등에게서 나왔고, 1980~90년대에 예방용과 치료용으로 발전했으며, 1983년에는 헤파린에서 항트롬빈에 붙는 핵심 당 다섯 개를 따 이름 붙인 첫 합성품 펜타사카라이드가 나왔다.²

1992년 Hull 등은 근위 정맥 혈전증 환자의 초기 치료에서 하루 한 번 고정 용량 피하 저분자 헤파린과 용량을 조절한 지속 정맥 헤파린을 이중맹검으로 견줬다.³ 새 정맥혈전색전증은 저분자 헤파린 213명 중 6명(2.8%), 정맥 헤파린 219명 중 15명(6.9%)이었고(P=0.07; 차이의 95% 신뢰구간 0.02~8.1%), 초기 치료 중 주요 출혈은 1명(0.5%) 대 11명(5.0%)으로 위험이 91% 줄었으나(P=0.006) 이 차이는 장기 치료 동안 사라졌다.³ 사망은 10명(4.7%) 대 21명(9.6%)이었다(위험 감소 51%, P=0.049).³

1993년 Simonneau 등은 근위 심부정맥 혈전증 환자를 67명씩 나눠 10일 동안 하루 두 번 고정 용량 피하 에녹사파린과 용량을 조절한 지속 정맥 비분획 헤파린을 견줬다.⁴ 정맥조영술로 잰 혈전 크기 변화는 에녹사파린 쪽이 통계적으로 우세했고(P<0.002), 10일 동안의 재발성 혈전색전 사건은 에녹사파린 1명(67명 중) 대 비분획 헤파린 7명(67명 중)이었으며(P<0.002), 두 군 모두 심각한 출혈은 없었다.⁴

1996년 Levine 등은 급성 근위 심부정맥 혈전증 환자를 병원에서 정맥 비분획 헤파린을 받는 군(253명)과 에녹사파린 체중 kg 당 1 mg 을 하루 두 번 피하로 맞으며 주로 집에서 지내는 군(247명)으로 나눴고, 모두 둘째 날부터 와파린을 시작했다.⁵ 재발 혈전색전증은 5.3%(13/247) 대 6.7%(17/253)(P=0.57; 절대 차이 1.4%p, 95% 신뢰구간 −3.0~5.7), 주요 출혈은 5명 대 3명이었고 무작위 배정 뒤 입원 기간은 평균 1.1일 대 6.5일이었으며 저분자 헤파린 군 120명은 입원이 필요 없었다.⁵

이정표 논문큐레이션 · PubMed 로 확인한 것만

2004Messmore HL 외. Heparin to pentasaccharide and beyond: the end is not in sight.
Semin Thromb Hemost · DOI 10.1055/s-2004-823006
1992Hull RD 외. Subcutaneous low-molecular-weight heparin compared with continuous intravenous heparin in the treatment of proximal-vein thrombosis.
N Engl J Med · DOI 10.1056/NEJM199204093261502
1996Levine M 외. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis.
N Engl J Med · DOI 10.1056/NEJM199603143341101

국내 성분 연대기 · 6성분 · 24품목

성분	국내 첫 허가	첫 품목	첫 생동 인정	품목
헤파린	1973-05-14	중외헤파린주	—	12품목
베미파린	2004-06-16	자이버주2500IUAntiXa/0.2mL	—	2품목
나드로파린	2004-09-10	후락시파린주사2850IU	—	2품목
농축사람항트롬빈III	2004-11-15	안티트롬빈Ⅲ주500아이유	—	2품목
에녹사파린	2006-04-20	크렉산주	2006-12-26	2품목
달테파린	2006-09-11	프라그민주10000IU/ml	—	4품목

식약처 허가 목록 · 염·수화물은 첫 허가 품목이 같으면 한 성분연대기 탭 전체

비타민K 길항제(와파린)

B01AA세계 1939 · 국내 첫 허가 1985 · 성분 1종

개발 동향최근 1년 리뷰 212건 모집 중 3상 3건

항혈전제의 역사는 아스피린·헤파린·와파린·혈전용해제에 걸쳐 우연과 끈기, 선견과 다툼이 얽힌 긴 이야기이고, 경구 항응고제는 1920년대 상한 단풍(스위트클로버) 건초를 먹은 소가 걸린 출혈병을 다룬 수의학 연구에서 나왔다.⁶ Karl Link 와 위스콘신 대학 연구진은 우연한 만남들을 거쳐 1939년 그 원인 물질을 디쿠마롤로 가려냈고, 디쿠마롤은 1940년대에 Wright 등이 치료에 널리 쓰게 됐다.⁶ Link 는 뒤에 와파린을 쥐약으로 개발했으나 사람에게 쓰는 일이 1950년대에 곧 뒤따랐고, 비타민 K 가 이 약들의 작용 기전에 관여한다는 점은 1970년대에야 밝혀졌다.⁶

연표

1939Link 와 위스콘신 대학 연구진이 상한 단풍 건초의 출혈 원인 물질을 디쿠마롤로 가려냄.⁶
1943Dam·Doisy 노벨상 — 비타민 K 발견·구조 규명.⁷
1995첫 정맥혈전색전증 환자 902명 — 경구 항응고 6주 대 6개월 2년 재발 18.1% 대 9.5%.⁹
2007심방세동 시험 29편 메타분석 — 용량 조절 와파린 뇌졸중 64% 감소.¹⁰

1920년대 캐나다에서 소가 뚜렷한 까닭 없이 내출혈로 죽기 시작했고, 앨버타의 수의 병리학자 Frank Schofield 가 이 병이 상한 단풍 건초를 먹은 것과 이어져 있고 응고 시간이 길어진다는 점을 적었다.⁷ 10년 뒤 한 농부가 눈보라를 뚫고 죽은 소와 굳지 않은 피가 담긴 우유통을 들고 위스콘신 대학을 찾았고, 문이 열려 있던 곳은 Link 의 생화학과뿐이었다는 일화에서 디쿠마롤 분리가 시작됐다.⁷ 디쿠마롤은 곰팡이 핀 건초 속 쿠마린이 미생물로 산화돼 생긴 것이고, Link 와 동료들은 디쿠마롤을 닮은 항응고제를 100가지 넘게 합성했다.⁷ 비타민 K 는 1935년 Dam 과 Schønheyder 의 병아리 실험에서 이름이 붙었고, 1939년 Dam 과 Karrer 가 분리했으며 구조는 Doisy 가 밝혀 두 사람이 1943년 노벨상을 받았다.⁷

와파린 이야기는 소의 출혈병에서 쥐약으로 이어져, 역사상 가장 흔히 처방된 약의 하나가 되는 데까지 간다고 Wardrop 은 정리했다.⁸ 헤파린과 쿠마린은 우리 세대가 일하는 내내 항응고 치료의 중심이었고, 두 약 모두 여러 사람의 손을 거쳐 개발됐다는 것이다.⁸

경구 항응고 치료를 얼마나 이어 가느냐는 1995년 Schulman 등이 시험으로 쟀다. 처음 정맥혈전색전증을 앓은 환자 902명을 모아 5명을 선천성 단백질 C 결핍으로 뺀 뒤, 443명은 6주, 454명은 6개월 동안 와파린 또는 디쿠마롤을 목표 INR 2.0~2.85 로 쓰게 나눴다.⁹ 2년 추적에서 재발은 6주 군 80건(18.1%; 95% 신뢰구간 14.5~21.6)과 6개월 군 43건(9.5%; 6.8~12.2)이었고 6주 군의 재발 오즈비는 2.1(1.4~3.1)이었으며, 사망과 주요 출혈은 두 군이 다르지 않았다.⁹

심방세동에서는 2007년 Hart 등이 무작위 시험 29편(28,044명)을 묶었다.¹⁰ 용량 조절 와파린은 대조군에 견줘 뇌졸중을 64%(95% 신뢰구간 49~74%), 항혈소판제는 22%(6~35%) 줄였고, 와파린은 항혈소판제보다 39%(22~52%) 더 줄였으며, 주요 두개외 출혈의 절대 증가는 연 0.3% 이하였다.¹⁰

와파린 — 쥐약으로 개발된 뒤 1950년대에 사람에게 쓰이기 시작한 비타민K 길항제구조식 · PubChem(미국 NCBI) 2D 구조 그림 · CID 54678486 · 원본

이정표 논문큐레이션 · PubMed 로 확인한 것만

1994Mueller RL 외. History of drugs for thrombotic disease. Discovery, development, and directions for the future.
Circulation · DOI 10.1161/01.cir.89.1.432
1995Schulman S 외. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism.
N Engl J Med · DOI 10.1056/NEJM199506223322501
2007Hart RG 외. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation.
Ann Intern Med · DOI 10.7326/0003-4819-146-12-200706190-00007

국내 성분 연대기 · 1성분 · 5품목

성분	국내 첫 허가	첫 품목	첫 생동 인정	품목
와파린	1985-05-28	제일와파린정	2019-11-29	5품목

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혈전용해제

B01AD세계 1988 · 국내 첫 허가 1995 · 성분 3종

개발 동향최근 1년 리뷰 464건 모집 중 3상 3건

혈액이 굳은 뒤 스스로 녹는 성질과 소변의 섬유소 용해 성질은 1800년대에 이미 알려져 있었다.⁶ Tillett 와 Sherry 의 연구진이 1930년대에 연쇄상구균 스트렙토키나아제의 섬유소 용해 성질을 우연히 찾아 1940년대에 치료에 썼고, 유로키나아제는 1960년대에 이어졌으며, 조직형 플라스미노젠 활성제는 1940년대부터 여러 곳에서 발견돼 1980년대에 클로닝과 폭넓은 사용으로 이어졌다.⁶

연표

1988ISIS-2 — 17,187명, 5주 혈관 사망 스트렙토키나아제 9.2% 대 위약 12.0%.¹¹
1993GUSTO — 41,021명, 30일 사망률 네 전략 6.3~7.4%.¹²
1995NINDS — 허혈 뇌졸중 3시간 안 투여 시험, 증상성 뇌내출혈 6.4% 대 0.6%.¹³
2008ECASS III — 3~4.5시간 투여 821명, 좋은 결과 52.4% 대 45.2%.¹⁴
2014PEITHO — 중간 위험 폐색전증 1,006명, 사망·대상부전 2.6% 대 5.6%.¹⁵

1988년 ISIS-2 는 의심되는 급성 심근경색 환자 17,187명(통증 시작 24시간 안, 중앙 5시간)을 위약 대조로 스트렙토키나아제 1시간 정맥 주입(150만 단위)·장용 아스피린 하루 160 mg 한 달·둘 다·둘 다 아님으로 무작위 배정했다.¹¹ 5주 혈관 사망은 스트렙토키나아제 791/8,592(9.2%) 대 위약 주입 1,029/8,595(12.0%)(오즈 감소 25%), 아스피린 804/8,587(9.4%) 대 위약 정제 1,016/8,600(11.8%)(오즈 감소 23%), 둘 다 343/4,292(8.0%) 대 둘 다 아님 568/4,300(13.2%)(오즈 감소 42%, 95% 한계 34~50%)이었다.¹¹ 스트렙토키나아제는 수혈이 필요한 출혈(0.5% 대 0.2%)과 확진 뇌출혈(0.1% 대 0.0%)이 더 많았다.¹¹

1993년 GUSTO 는 15개국 1,081개 병원에서 진행 중인 심근경색 환자 41,021명을 네 가지 용해 전략으로 나눴다.¹² 30일 사망률은 스트렙토키나아제와 피하 헤파린 7.2%, 스트렙토키나아제와 정맥 헤파린 7.4%, 가속 투여 조직형 플라스미노젠 활성제와 정맥 헤파린 6.3%, 두 용해제와 정맥 헤파린 7.0% 였고, 가속 투여 쪽은 스트렙토키나아제만 쓴 두 군보다 14%(95% 신뢰구간 5.9~21.3%) 낮았다(P=0.001).¹² 출혈성 뇌졸중은 네 군에서 차례로 0.49%·0.54%·0.72%·0.94% 였다.¹²

1995년 NINDS 시험은 허혈 뇌졸중 시작 3시간 안 재조합 조직형 플라스미노젠 활성제를 이중맹검으로 시험했고, 1부 291명·2부 333명이 들어갔다.¹³ 2부에서 3개월 임상 결과의 전체 오즈비는 1.7(95% 신뢰구간 1.2~2.6)이었고 투여군은 위약군보다 장애가 없거나 최소일 가능성이 30% 이상 높았으며, 36시간 안 증상성 뇌내출혈은 6.4% 대 0.6%(P<0.001), 3개월 사망률은 17% 대 21%(P=0.30)였다.¹³

2008년 Hacke 등(ECASS III)은 급성 허혈 뇌졸중 환자 821명(알테플라제 418명·위약 403명)을 증상 시작 3~4.5시간에 이중맹검으로 나눴고, 중앙 투여 시각은 3시간 59분이었다.¹⁴ 90일째 좋은 결과(수정 Rankin 점수 0~1)는 52.4% 대 45.2%(오즈비 1.34, 95% 신뢰구간 1.02~1.76; P=0.04), 증상성 두개내 출혈은 2.4% 대 0.2%(P=0.008), 사망은 7.7% 대 8.4%(P=0.68)였다.¹⁴

2014년 Meyer 등(PEITHO)은 심장 초음파나 CT 로 우심실 기능 이상이 있고 트로포닌이 오른 혈압 정상 중간 위험 폐색전증 환자 1,006명을 테넥테플라제와 헤파린 또는 위약과 헤파린에 나눴다.¹⁵ 7일 안 사망 또는 혈역학적 대상부전은 13/506(2.6%) 대 28/499(5.6%)(오즈비 0.44, 95% 신뢰구간 0.23~0.87; P=0.02), 7일 사망은 6명(1.2%) 대 9명(1.8%)(P=0.42)이었고, 두개외 주요 출혈은 32명(6.3%) 대 6명(1.2%)(P<0.001), 뇌졸중은 12명(2.4%) 대 1명(0.2%)(P=0.003)이었다.¹⁵

이정표 논문큐레이션 · PubMed 로 확인한 것만

1988ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2.
Lancet · PMID 2899772
1993GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction.
N Engl J Med · DOI 10.1056/NEJM199309023291001
1995NINDS rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.
N Engl J Med · DOI 10.1056/NEJM199512143332401

국내 성분 연대기 · 3성분 · 10품목

성분	국내 첫 허가	첫 품목	첫 생동 인정	품목
알테플라제	1995-10-26	액티라제주사50밀리그램	—	2품목
스트렙토키나제	1997-04-08	스페시나주750,000IU	—	7품목
사람단백질씨	2022-08-02	세프로틴주	—	1품목

식약처 허가 목록 · 염·수화물은 첫 허가 품목이 같으면 한 성분연대기 탭 전체

직접 트롬빈 억제제

B01AE세계 2009 · 국내 첫 허가 2008 · 성분 2종

개발 동향최근 1년 리뷰 52건 모집 중 3상 0건

2009년 Connolly 등(RE-LY)은 뇌졸중 위험이 있는 심방세동 환자 18,113명을 고정 용량 다비가트란 110 mg 또는 150 mg 하루 두 번(눈가림)과 용량 조절 와파린(눈가림 없음)에 나눠 중앙 2.0년 비열등성을 시험했다.¹⁶ 뇌졸중 또는 전신 색전증은 와파린 연 1.69%, 110 mg 군 1.53%(상대위험 0.91; 95% 신뢰구간 0.74~1.11; 비열등 P<0.001), 150 mg 군 1.11%(상대위험 0.66; 0.53~0.82; 우월성 P<0.001)였다.¹⁶ 주요 출혈은 3.36% 대 2.71%(P=0.003)와 3.11%(P=0.31), 출혈성 뇌졸중은 0.38% 대 0.12%와 0.10%(둘 다 P<0.001), 사망률은 4.13% 대 3.75%(P=0.13)와 3.64%(P=0.051)였다.¹⁶

연표

2009RE-LY — 심방세동 18,113명, 뇌졸중·색전증 연 1.11%(150 mg) 대 1.69%(와파린).¹⁶
2009RE-COVER — 급성 정맥혈전색전증 2,539명, 6개월 재발 2.4% 대 2.1%.¹⁷
2013RE-MEDY·RE-SONATE — 연장 치료, 위약 대조 재발 0.4% 대 5.6%.¹⁸
2015RE-VERSE AD — 다비가트란 역전 항체 조각, 90명 중간 분석 최대 역전율 100%.¹⁹

같은 해 Schulman 등(RE-COVER)은 중앙 9일 비경구 항응고 치료를 받은 급성 정맥혈전색전증 환자 2,539명을 다비가트란 150 mg 하루 두 번 또는 INR 2.0~3.0 로 맞춘 와파린에 이중맹검으로 나눴다.¹⁷ 6개월 재발은 1,274명 중 30명(2.4%) 대 1,265명 중 27명(2.1%)(위험 차이 0.4%p, 95% 신뢰구간 −0.8~1.5; 위험비 1.10, 0.65~1.84; 미리 정한 비열등 기준 P<0.001)이었고, 주요 출혈은 20명(1.6%) 대 24명(1.9%)(위험비 0.82; 0.45~1.48), 모든 출혈은 16.1% 대 21.9%(위험비 0.71; 0.59~0.85)였으며 약 중단을 부른 이상반응은 9.0% 대 6.8%(P=0.05)였다.¹⁷

2013년 Schulman 등(RE-MEDY·RE-SONATE)은 초기 3개월 이상 치료를 마친 정맥혈전색전증 환자에게 다비가트란 150 mg 하루 두 번을 와파린(능동 대조) 또는 위약과 견줬다.¹⁸ 능동 대조 시험에서 재발은 1,430명 중 26명(1.8%) 대 1,426명 중 18명(1.3%)(위험비 1.44; 95% 신뢰구간 0.78~2.64; 비열등 P=0.01), 주요 출혈은 13명(0.9%) 대 25명(1.8%)(위험비 0.52; 0.27~1.02), 급성 관상동맥 증후군은 13명(0.9%) 대 3명(0.2%)(P=0.02)이었다.¹⁸ 위약 대조 시험에서 재발은 681명 중 3명(0.4%) 대 662명 중 37명(5.6%)(위험비 0.08; 0.02~0.25)이었고, 주요 또는 임상적으로 의미 있는 출혈은 5.3% 대 1.8%(위험비 2.92; 1.52~5.60)였다.¹⁸

다비가트란을 쓰다 심한 출혈이 나거나 급히 시술이 필요한 환자를 위해 항체 조각 이다루시주맙이 개발됐다.¹⁹ 2015년 Pollack 등(RE-VERSE AD)은 이 약 5 g 을 정맥으로 준 중간 분석 환자 90명(출혈 51명·시술 39명)에서 희석 트롬빈 시간이 올랐던 68명과 에카린 응고 시간이 올랐던 81명의 최대 역전율 중앙값이 100%(95% 신뢰구간 100~100)였다고 보고했다.¹⁹ 검사 값은 88~98% 환자에서 정상이 됐고, 24시간째 결합하지 않은 다비가트란은 79% 환자에서 20 ng/mL 아래였으며, 시술 환자 36명 중 33명에서 수술 중 지혈이 정상이었다.¹⁹

다비가트란 — RE-LY·RE-COVER 시험에 쓰인 먹는 직접 트롬빈 억제제(활성 형태)구조식 · PubChem(미국 NCBI) 2D 구조 그림 · CID 216210 · 원본

이정표 논문큐레이션 · PubMed 로 확인한 것만

2009Connolly SJ 외. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.
N Engl J Med · DOI 10.1056/NEJMoa0905561
2009Schulman S 외. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism.
N Engl J Med · DOI 10.1056/NEJMoa0906598
2013Schulman S 외. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism.
N Engl J Med · DOI 10.1056/NEJMoa1113697

국내 성분 연대기 · 2성분 · 9품목

성분	국내 첫 허가	첫 품목	첫 생동 인정	품목
아가트로반	2008-03-12	트롬반주	2011-10-17	3품목
다비가트란에텍실레이트	2011-02-18	프라닥사캡슐150밀리그램	—	6품목

식약처 허가 목록 · 염·수화물은 첫 허가 품목이 같으면 한 성분연대기 탭 전체

직접 Xa 인자 억제제

B01AF세계 2010 · 국내 첫 허가 2009 · 성분 3종

개발 동향최근 1년 리뷰 360건 모집 중 3상 17건

2011년 Patel 등(ROCKET AF)은 뇌졸중 위험이 높은 비판막성 심방세동 환자 14,264명을 이중맹검으로 리바록사반 하루 20 mg 또는 용량 조절 와파린에 배정했다.²⁰ 시험 약을 받은 환자 기준 일차 분석에서 뇌졸중 또는 전신 색전증은 188명(연 1.7%) 대 241명(연 2.2%)(위험비 0.79; 95% 신뢰구간 0.66~0.96; 비열등 P<0.001)이었고, 배정된 대로 본 분석에서는 269명(연 2.1%) 대 306명(연 2.4%)(위험비 0.88; 0.74~1.03; 비열등 P<0.001, 우월성 P=0.12)이었다.²⁰ 주요 및 비주요 임상적 의미 출혈은 연 14.9% 대 14.5%(위험비 1.03; 0.96~1.11; P=0.44)였고, 두개내 출혈(0.5% 대 0.7%, P=0.02)과 치명 출혈(0.2% 대 0.5%, P=0.003)은 리바록사반 군에서 적었다.²⁰

연표

2010EINSTEIN 심부정맥 혈전증 3,449명 — 재발 2.1% 대 3.0%.²³
2011ROCKET AF — 심방세동 14,264명, 뇌졸중·색전증 연 1.7% 대 2.2%(시험 약을 받은 환자 기준).²⁰
2011ARISTOTLE — 심방세동 18,201명, 뇌졸중·색전증 연 1.27% 대 1.60%.²¹
2012EINSTEIN 폐색전증 4,832명 — 재발 2.1% 대 1.8%.²⁴
2013AMPLIFY — 급성 정맥혈전색전증 5,395명, 재발 2.3% 대 2.7%.²⁵
2013Hokusai-VTE — 재발 3.2% 대 3.5%, 출혈 8.5% 대 10.3%.²⁶
2013ENGAGE AF-TIMI 48 — 21,105명, 고용량 뇌졸중·색전증 연 1.18% 대 1.50%.²²

2011년 Granger 등(ARISTOTLE)은 뇌졸중 위험 요인이 하나 이상 있는 심방세동 환자 18,201명을 이중맹검으로 아픽사반 5 mg 하루 두 번 또는 목표 INR 2.0~3.0 와파린에 나눴다.²¹ 뇌졸중 또는 전신 색전증은 연 1.27% 대 1.60%(위험비 0.79; 95% 신뢰구간 0.66~0.95; 비열등 P<0.001, 우월성 P=0.01), 주요 출혈은 2.13% 대 3.09%(위험비 0.69; 0.60~0.80), 모든 원인 사망은 3.52% 대 3.94%(위험비 0.89; 0.80~0.99; P=0.047), 출혈성 뇌졸중은 0.24% 대 0.47%(위험비 0.51; 0.35~0.75)였다.²¹

2013년 Giugliano 등(ENGAGE AF-TIMI 48)은 중등도~고위험 심방세동 환자 21,105명을 이중맹검·이중 위약으로 하루 한 번 에독사반 두 용량과 와파린에 나눠 중앙 2.8년 따랐다.²² 치료 기간 중 뇌졸중 또는 전신 색전증은 와파린 연 1.50%(치료 범위 시간 중앙값 68.4%), 고용량 1.18%(위험비 0.79; 97.5% 신뢰구간 0.63~0.99; 비열등 P<0.001), 저용량 1.61%(위험비 1.07; 0.87~1.31; 비열등 P=0.005)였고, 배정된 대로 본 분석에서는 고용량 쪽이 낫다는 경향(위험비 0.87; 0.73~1.04; P=0.08)과 저용량 쪽이 불리하다는 경향(위험비 1.13; 0.96~1.34; P=0.10)이 있었다.²² 주요 출혈은 와파린 연 3.43%, 고용량 2.75%(위험비 0.80; 95% 신뢰구간 0.71~0.91), 저용량 1.61%(위험비 0.47; 0.41~0.55), 심혈관 원인 사망은 3.17% 대 2.74%(위험비 0.86; 0.77~0.97)와 2.71%(위험비 0.85; 0.76~0.96)였다.²²

정맥혈전색전증에서는 EINSTEIN 시험이 먼저 나왔다. 2010년 급성 증상성 심부정맥 혈전증 3,449명(리바록사반 1,731명·에녹사파린 뒤 비타민 K 길항제 1,718명)을 견준 공개 비열등성 시험에서 재발은 36건(2.1%) 대 51건(3.0%)(위험비 0.68; 95% 신뢰구간 0.44~1.04; 비열등 P<0.001)이었고 주요 출혈 또는 임상적 의미 비주요 출혈은 두 군 모두 8.1%였으며, 이어진 연장 치료 시험에서는 리바록사반 602명과 위약 594명의 재발이 8건(1.3%) 대 42건(7.1%)(위험비 0.18; 0.09~0.39)이었다.²³ 2012년 폐색전증 4,832명 시험에서 재발은 50건(2.1%) 대 44건(1.8%)(위험비 1.12; 0.75~1.68; 비열등 P=0.003), 주요 또는 임상적 의미 비주요 출혈은 10.3% 대 11.4%(위험비 0.90; 0.76~1.07; P=0.23), 주요 출혈은 26명(1.1%) 대 52명(2.2%)(위험비 0.49; 0.31~0.79; P=0.003)이었다.²⁴

2013년에는 두 시험이 더 나왔다. Agnelli 등(AMPLIFY)은 급성 정맥혈전색전증 5,395명을 이중맹검으로 아픽사반(10 mg 하루 두 번 7일 뒤 5 mg 하루 두 번 6개월) 또는 에녹사파린 뒤 와파린에 나눴고, 재발 증상성 정맥혈전색전증 또는 관련 사망은 2,609명 중 59명(2.3%) 대 2,635명 중 71명(2.7%)(상대위험 0.84; 95% 신뢰구간 0.60~1.18; 위험 차이 −0.4%p, −1.3~0.4)이었으며 주요 출혈은 0.6% 대 1.8%(상대위험 0.31; 0.17~0.55)였다.²⁵ Hokusai-VTE 시험은 헤파린을 먼저 받은 급성 정맥혈전색전증 환자(심부정맥 혈전증 4,921명·폐색전증 3,319명)를 에독사반 하루 한 번(60 mg, 신장 기능·체중 조건에서 30 mg) 또는 와파린에 3~12개월 나눠, 재발은 130명(3.2%) 대 146명(3.5%)(위험비 0.89; 0.70~1.13; 비열등 P<0.001)이었고 주요 또는 임상적 의미 비주요 출혈은 349명(8.5%) 대 423명(10.3%)(위험비 0.81; 0.71~0.94)이었다.²⁶

리바록사반 — ROCKET AF·EINSTEIN 시험에 쓰인 먹는 직접 Xa 인자 억제제구조식 · PubChem(미국 NCBI) 2D 구조 그림 · CID 9875401 · 원본

이정표 논문큐레이션 · PubMed 로 확인한 것만

2011Patel MR 외. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.
N Engl J Med · DOI 10.1056/NEJMoa1009638
2011Granger CB 외. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.
N Engl J Med · DOI 10.1056/NEJMoa1107039
2013Giugliano RP 외. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.
N Engl J Med · DOI 10.1056/NEJMoa1310907

국내 성분 연대기 · 3성분 · 285품목

성분	국내 첫 허가	첫 품목	첫 생동 인정	품목
리바록사반	2009-04-13	자렐토정10밀리그램	2016-08-29	139품목
아픽사반	2011-11-30	엘리퀴스정2.5밀리그램	2018-02-20	65품목
에독사반	2015-08-25	릭시아나정15밀리그램	2023-05-26	81품목

식약처 허가 목록 · 염·수화물은 첫 허가 품목이 같으면 한 성분연대기 탭 전체

국내 임상승인 · 최근 2년

3건 · 3상 3건 · 2024-11-16 이후

승인일	단계	의뢰자	시험 제목
2026-08-24	3상	아이콘클리니컬리서치코리아 (유)	말초 삽입 중심 카테터(PICC)가 있는 시험대상자에서 정맥 혈전색전증 예방을 위한 제11인자(Factor XI)에 대한 단클론 항체 REGN7508 및 REGN9933의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 제3상, 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험의 마스터 임상시험 계획서(ROXI-PEAK)
2026-05-07	3상	아이콘클리니컬리서치코리아 (유)	고형암 및 혈액암 시험대상자를 대상으로 정맥 혈전색전증의 치료 및 2차 예방을 위한FACTOR XI에 대한 단클론항체 REGN7508의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 2파트, 제3상, 다기관, 무작위 배정, 공개, 활성 대조 시험(ROXI-CAT-II)
2025-09-16	3상	아이콘클리니컬리서치코리아 (유)	암 치료를 받고 있는 고형암 시험대상자를 대상으로 암 관련 혈전증의 일차 예방을 위한 FXI에 대한 단클론항체인 REGN7508의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 제 3상, 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험(ROXI-CAT-I)

식약처 임상시험 승인 목록에서 시험 제목에 「혈전·항응고」이 든 것(다른 병인 같은 이름은 뺌) · 성분이 개발 코드로 적혀 계열로는 나누지 않았습니다 · 최근 3건만

출처

Ong CS 외. A Century of Heparin. Ann Thorac Surg 2019. DOI 10.1016/j.athoracsur.2019.03.104
Messmore HL 외. Heparin to pentasaccharide and beyond: the end is not in sight. Semin Thromb Hemost 2004. DOI 10.1055/s-2004-823006
Hull RD 외. Subcutaneous low-molecular-weight heparin compared with continuous intravenous heparin in the treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992. DOI 10.1056/NEJM199204093261502
Simonneau G 외. Subcutaneous low-molecular-weight heparin compared with continuous intravenous unfractionated heparin in the treatment of proximal deep vein thrombosis. Arch Intern Med 1993. PMID 8391792
Levine M 외. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996. DOI 10.1056/NEJM199603143341101
Mueller RL 외. History of drugs for thrombotic disease. Discovery, development, and directions for the future. Circulation 1994. DOI 10.1161/01.cir.89.1.432
Norn S 외. [On the history of vitamin K, dicoumarol and warfarin]. Dan Medicinhist Arbog 2014. PMID 25639072
Wardrop D 외. The story of the discovery of heparin and warfarin. Br J Haematol 2008. DOI 10.1111/j.1365-2141.2008.07119.x
Schulman S 외. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. N Engl J Med 1995. DOI 10.1056/NEJM199506223322501
Hart RG 외. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007. DOI 10.7326/0003-4819-146-12-200706190-00007
ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988. PMID 2899772
GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993. DOI 10.1056/NEJM199309023291001
NINDS rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995. DOI 10.1056/NEJM199512143332401
Hacke W 외. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008. DOI 10.1056/NEJMoa0804656
Meyer G 외. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med 2014. DOI 10.1056/NEJMoa1302097
Connolly SJ 외. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561
Schulman S 외. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0906598
Schulman S 외. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013. DOI 10.1056/NEJMoa1113697
Pollack CV 외. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015. DOI 10.1056/NEJMoa1502000
Patel MR 외. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011. DOI 10.1056/NEJMoa1009638
Granger CB 외. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011. DOI 10.1056/NEJMoa1107039
Giugliano RP 외. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013. DOI 10.1056/NEJMoa1310907
EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010. DOI 10.1056/NEJMoa1007903
EINSTEIN-PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012. DOI 10.1056/NEJMoa1113572
Agnelli G 외. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2013. DOI 10.1056/NEJMoa1302507
Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013. DOI 10.1056/NEJMoa1306638

인체 지도에서 다른 질환 이야기 고르기

이야기는 위 출처(학술지 논문·역사 리뷰)에 적힌 사실만 옮겼고 문장마다 출처 번호를 달았습니다. 성분·계열 이름만 적고 제품명은 쓰지 않으며, 그림은 저작권 표기대로 쓸 수 있는 것(퍼블릭 도메인·CC0·CC BY)과 PubChem 구조 그림만 실었습니다. 계열의 차례는 등장한 순서이지 치료 순서(어느 약을 먼저 쓰는가)가 아닙니다. 「국내 첫 허가」·「성분 수」는 식약처 허가 원장 실측이고, 개발 동향은 PubMed(최근 1년 리뷰 논문 수)·ClinicalTrials.gov(지금 모집 중인 3상 수)·식약처 임상시험 승인 목록을 하루에 한 번 센 숫자입니다(검색어에 따라 달라짐 · 숫자를 누르면 그 검색 결과). 처방·복약 판단에 쓰는 자료가 아닙니다.