말초혈관질환 치료제 이야기

펜톡시필린은 혈액 점도를 낮추고 적혈구를 유연하게 하며 미세순환 혈류와 조직 산소를 늘려 작용한다고 설명돼 왔다.⁴ 2002년 Dawson 등은 중등도~중증 파행 환자 59명을 펜톡시필린 하루 3번 400 mg(20명)·실로스타졸 하루 2번 100 mg(19명)·위약(20명)에 24주 동안 이중맹검으로 나눠 혈액 지표를 쟀고, 혈장 점도와 적혈구 변형능·피브리노겐은 어느 군에서도 유의하게 변하지 않았다.⁵ 걷는 거리는 두 약 모두 위약보다 늘어나는 경향이 있었지만 이 경향은 혈액 유동 지표의 변화와 이어지지 않았고, 저자들은 펜톡시필린이 점도나 적혈구 변형능을 바꾸지 않았다는 점이 이 약의 추정 기전과 어긋난다고 적었다.⁵

2020년 코크란 개정판은 펜톡시필린 시험 24편(3,377명)을 모았고 17편이 위약과 견줬다.⁴ 연구마다 치료 기간·용량·기저 보행거리가 크게 달라 합칠 수 없었고, 위약 대비 통증 없는 보행거리 개선율의 차이는 연구마다 −33.8%~73.9%, 총 보행거리는 1.2%~155.9%였다.⁴ 코크란은 낮은 확실성의 근거로 보행거리가 늘었을 수 있으나 발목-상완 지수와 삶의 질에서는 차이를 볼 근거가 없다고(중간 확실성) 하면서, 이 약의 역할은 불확실하다고 정리했다.⁴ 2002년 De Sanctis 등은 400 m 넘게 걷는 긴 파행 환자 194명 중 135명이 마친 12개월 시험에서 총 보행거리가 6개월에 펜톡시필린 148% 대 위약 110%(P<0.05), 12개월에 170% 대 131%(P<0.02) 늘었다고 보고했고, 두 군 모두 걷기 훈련 계획과 위험인자 관리가 함께 있었다.⁶

2000년 Dawson 등은 미국 54개 외래 혈관 클리닉에서 동의한 922명 중 기준을 채운 698명을 실로스타졸 하루 2번 100 mg(227명), 펜톡시필린 하루 3번 400 mg(232명), 위약(239명)에 이중맹검으로 나눴다.⁷ 24주째 평균 최대 보행거리는 실로스타졸 군에서 107 m(기저 대비 평균 54%), 펜톡시필린 군에서 64 m(30%), 위약 군에서 65 m(34%) 늘었고, 실로스타졸 대 펜톡시필린 차이는 P<0.001, 펜톡시필린 대 위약은 P=0.82였다.⁷ 사망과 중대한 이상반응은 세 군이 비슷했고, 두통·두근거림·설사는 실로스타졸 군에서 더 흔했으며 중도 탈락은 실로스타졸 16% 대 펜톡시필린 19%였다.⁷

2021년 코크란 개정판은 실로스타졸을 위약과 견준 이중맹검 시험 16편(3,972명)을 모았고 치료 기간은 6~26주였다.¹ 초기 파행 거리는 위약보다 평균 26.49 m(95% 신뢰구간 18.93~34.05; 6편 1,722명), 절대 파행 거리는 39.57 m(21.80~57.33; 8편 2,360명) 길었으며 두 결과 모두 확실성은 낮거나 매우 낮았다.¹ 두통은 위약보다 늘었고(오즈비 2.83; 2.26~3.55; 중간 확실성), 출판 편향이 강하게 의심돼 모든 연구의 근거 확실성을 한 단계 내렸다.¹ 실로스타졸 대 펜톡시필린은 초기 파행 거리 차이 20.0 m(−2.57~42.57; 1편 417명)로 차이가 보이지 않았고 근거는 한정적이었으며, 절단·재시술·심혈관 사건은 자료가 너무 적어 결론을 내지 못했다.¹

2021년 Thanigaimani 등은 파행 무작위 시험 46편(4,256명)을 묶은 네트워크 메타분석에서 실로스타졸·가정 운동·감독 운동·혈관내 재개통 등 다섯 치료를 최대 보행거리로 견줬다.⁸ 1년 미만 단기에 대조 대비 평균 차이는 감독 운동 186.8 m(95% 구간 136.4~237.6)와 가정 운동 89.4 m(20.9~157.7)에서 유의했고 실로스타졸은 71.1 m(−24.6~167.9)로 유의하지 않았으며, 2년 이상에서는 어느 치료도 대조보다 유의하게 늘리지 못했다.⁸ 2022년 Liang 등은 실로스타졸·펜톡시필린·베라프로스트 시험 29편(5,352명)을 같은 방식으로 견줬고, 위약 대비 최대 보행거리는 실로스타졸 62.93 m(44.06~81.79), 펜톡시필린 32.72 m(13.51~55.79), 베라프로스트 43.90 m(2.10~85.71) 늘었다.⁹ 통증 없는 보행거리는 차례로 23.92 m(11.24~36.61), 15.16 m(2.33~27.99), 19.78 m(−3.07~42.62)였다.⁹ 두 분석은 들어간 시험과 비교 약이 달라 숫자를 곧바로 맞대 볼 수 없다.⁸⁹

2001년 NCIS 시험은 통증 없는 보행거리와 최대 보행거리가 트레드밀에서 100~300 m 인 중등도 안정 파행 환자 196명을 나프티드로푸릴 하루 3번 200 mg 또는 위약에 6개월 동안 이중맹검으로 나눴고 181명이 분석에 들어갔다.¹⁰ 6개월 뒤 통증 없는 보행거리(기하평균)는 92% 대 17%, 최대 보행거리는 83% 대 14% 늘었고(둘 다 P<0.001), 약 없이 지낸 6개월 추적 동안 나프티드로푸릴 군의 보행거리는 유의하게 줄었으며 이상반응 빈도는 두 군이 비슷했다.¹⁰ 2019년 Bourrion 등은 나프티드로푸릴을 위약과 견준 무작위 시험·체계적 문헌고찰·메타분석을 EMBASE·MEDLINE·코크란에서 찾아 193편 중 메타분석 1편을 골랐다.¹¹ 그 메타분석에서 통증 없는 초기 보행거리는 6개월에 60% 늘었고 이상반응 위험 증가는 보이지 않았으며, 최대 보행거리에서의 효과는 운동이나 심바스타틴과 비슷해 보인다고 저자들은 적었다.¹¹

2005년 첫 코크란은 정맥 활성제 이중맹검 위약 시험 59편 가운데 수치를 뽑을 수 있는 44편(4,413명; 루토사이드 23편·히드로스민과 디오스민 10편·칼슘 도베실레이트 6편 등)에서 부종 감소를 보았고(상대위험 0.72; 95% 신뢰구간 0.65~0.81), 삶의 질 자료는 없었다.¹⁴ 저자들은 정맥 활성제가 전반적으로 효능이 있다고 뒷받침할 근거가 충분치 않다고 결론지었다.¹⁴ 2016년 개정판은 66편 가운데 53편(6,013명)에서 부종 상대위험 0.70(0.63~0.78; 1,245명), 발목둘레 평균 −4.27 mm(−5.61~−2.93; 2,010명)를 얻었고, 궤양 치유는 위약과 차이가 없었으며(0.94; 0.79~1.13; 461명) 가벼운 이상반응은 정맥 활성제 군에서 더 많았다(1.21; 1.05~1.41; 3,975명).¹⁵

2020년 개정판은 이중맹검 위약 시험 69편을 넣었고 수치를 뽑을 수 있는 56편(7,690명)은 루토사이드 28편·히드로스민과 디오스민 11편·칼슘 도베실레이트 10편 등이었다.¹³ 중간 확실성의 근거로 부종이 약간 줄었고(상대위험 0.70; 0.63~0.78; 13편 1,245명), 삶의 질은 차이가 없었으며(표준화 평균 차이 −0.06; −0.22~0.10; 5편 1,639명), 궤양 치유 차이는 없었다(0.94; 0.79~1.13; 6편 461명; 낮은 확실성).¹³ 이상반응은 약간 늘었고(1.14; 1.02~1.27; 37편 5,789명) 가장 흔한 것은 위장관 장애였으며, 단기 안전성 자료뿐이라 중장기 안전성은 가늠할 수 없다고 했다.¹³

2017년 Bush 등은 만성 정맥질환에서 MPFF(디오스민)에 범위를 좁혀 체계적 문헌고찰을 했고, 주된 목표는 궤양 치유 근거 수준을, 그다음은 부종 같은 증상 개선을 가늠하는 것이었다.¹⁶ 초록 250편 가운데 65편을 더 검토해 10편을 골랐고, 증거 수준이 중대한 이상반응 없이 이로운 결과를 뒷받침한다고 결론지었다.¹⁶ MPFF 는 오렌지 껍질에서 얻으며, 미국에서 쓸 수 있는 처방 제형인 디오스미플렉스는 의약품이 아니라 의료용 식품으로 분류된다고 설명했다.¹⁶

2021년 코크란 개정판은 주사 경화요법 무작위 시험 28편(4,278명)을 모았고, 포함된 시험 가운데 경화요법을 무치료나 약물 치료와 견준 것은 없었다.²² 폴리도카놀 1% 거품을 위약과 견주면 잔여 정맥류가 줄었고(상대위험 0.19; 95% 신뢰구간 0.13~0.29; 2편 225명), 삶의 질 점수는 12.41점(9.56~15.26; 3편 299명), 정맥 임상 중증도 점수는 −3.25(−3.90~−2.60; 2편 223명) 달라졌으며 근거 확실성은 매우 낮거나 낮았다.²² 같은 비교에서 깊은정맥혈전증은 늘었을 수 있었다(상대위험 5.10; 1.30~20.01; 3편 302명; 매우 낮은 확실성).²² 폴리도카놀 3% 거품은 1%보다 잔여 정맥류가 약간 적었으나 유의성 경계였고(상대위험 0.67; 0.43~1.04; 3편 371명; 중간 확실성), 재발 정맥류 자료는 이 비교에 없었다.²²

2016년 증상이 있고 눈에 띄는 정맥류와 복재대퇴 접합부 부전 환자 77명을 폴리도카놀 1% 미세거품 또는 위약에 무작위로 나눈 시험에서 증상 점수(무거움·쑤심·붓기·욱신거림·가려움)의 개선이 30.7점 대 16.7점(P=0.0009)이었다.²⁴ 이상반응은 멍·절개 부위 혈종·다리 불편감이었고, 정맥 혈전 이상반응은 가벼웠으며 대체로 후유증 없이 가라앉았다.²⁴ 같은 해 큰복재정맥 부전과 눈에 띄는 정맥류 환자 117명(위약 38명, 0.5% 39명, 1% 40명)에게 열 절제술과 함께 미세거품 또는 위약을 준 시험에서 8주째 의사가 본 정맥 모양은 미세거품 군에서 위약보다 유의하게 나았고(P=0.001) 추가 치료 필요도 줄었다(P<0.05).²⁵ 미세거품을 받은 사람 가운데 가장 흔한 이상반응은 표재성 혈전정맥염(35.4%)이었다.²⁵

2014년 Brittenden 등은 영국 11개 센터에서 원발 정맥류 798명을 거품·레이저·수술로 나눠 6개월 결과를 쟀다.²⁶ 질병 특이 삶의 질은 거품이 수술보다 약간 나빴고(P=0.006) 레이저와 수술은 비슷했으며, 일반 삶의 질은 수술과 거품·레이저 사이에 유의한 차이가 없었다.²⁶ 시술 합병증은 거품 6%·수술 7%·레이저 1%(레이저 대 수술 P<0.001), 중대한 이상반응은 약 3%로 비슷했고, 줄기 정맥 폐쇄 성공은 거품이 수술보다 드물었다(P<0.001).²⁶

국소 치료로는 표재성 혈전정맥염 치료 시험 33편(7,296명)을 모은 2018년 코크란이 국소 치료가 위약보다 국소 증상을 좋게 했다고 정리했다.²⁷ 다만 정맥혈전색전증과 혈전 진행에 미치는 영향은 자료가 없었고, 국소 치료나 수술의 근거는 임상에 알려 주는 것이 없을 만큼 제한적이라고 했다.²⁷