통풍 치료제 이야기

2005년 Becker 등은 혈청 요산 8.0 mg/dl 이상인 통풍 환자 762명(760명이 약을 받음)을 페북소스타트 80 mg·120 mg 또는 알로푸리놀 300 mg 하루 한 번에 52주 무작위로 나눴다.³ 최근 석 달 월별 측정에서 6.0 mg/dl 미만에 닿은 비율은 53%·62%·21%(각 페북소스타트 군 대 알로푸리놀 군 P<0.001)였고, 9~52주의 통풍 발작 비율은 64%·70%·64%, 통풍결절 면적의 중앙 감소는 83%·66%·50% 였다.³ 사망은 페북소스타트 두 군 507명 중 4명(0.8%)·알로푸리놀 군 253명 중 0명이었고 연구자들은 모두 약과 무관하다고 판단했다(P=0.31).³

2018년 White 등(CARES)은 통풍과 심혈관 질환이 있는 6,190명을 페북소스타트 또는 알로푸리놀에 무작위 이중맹검으로 나눠 중앙 32개월 따랐다.⁴ 주요 심혈관 사건은 페북소스타트 군 335명(10.8%)·알로푸리놀 군 321명(10.4%)(위험비 1.03, 단측 98.5% 신뢰구간 상한 1.23, 비열등 P=0.002)이었고, 전체 사망 위험비는 1.22(95% 신뢰구간 1.01~1.47)·심혈관 사망 위험비는 1.34(95% 신뢰구간 1.03~1.73)로 페북소스타트 군이 높았다.⁴ 시험 약을 중단한 환자가 56.6%, 추적을 중단한 환자가 45.0% 였다.⁴

2020년 Mackenzie 등(FAST)은 영국·덴마크·스웨덴에서 알로푸리놀을 먹던 60세 이상의 심혈관 위험 인자가 있는 환자 6,128명을 알로푸리놀(3,065명)과 페북소스타트(3,063명)에 무작위 공개·종료점 눈가림으로 나눴다.⁵ 치료 중 분석에서 주요 심혈관 복합 사건은 페북소스타트 군 172명(100인년당 1.72건)·알로푸리놀 군 241명(2.05건)(보정 위험비 0.85, 95% 신뢰구간 0.70~1.03, 비열등 p<0.0001), 사망은 222명(7.2%) 대 263명(8.6%), 무작위 치료 중단은 973명(32.4%) 대 503명(16.5%)이었다.⁵

알로푸리놀의 심혈관 효과는 통풍 없는 환자에서도 시험됐다. 2022년 Mackenzie 등(ALL-HEART)은 통풍 병력이 없는 60세 이상 허혈성 심장병 환자 5,721명(분석 대상)을 알로푸리놀(600 mg/일까지 올림, 콩팥 중등도 장애는 300 mg)과 평소 치료로 평균 4.8년 따랐고, 주요 복합 심혈관 사건은 314명(11.0%) 대 325명(11.3%)(위험비 1.04, 95% 신뢰구간 0.89~1.21, p=0.65), 전체 사망은 288명(10.1%) 대 303명(10.6%)(위험비 1.02, 95% 신뢰구간 0.87~1.20)이었다.⁶

목표 요산에 닿도록 적정하는 방식은 간호사 주도 관리로도 시험됐다. 2018년 Doherty 등은 지난 12개월에 통풍 발작이 있던 517명을 간호사 주도 관리(255명)와 일반의 중심 평소 관리(262명)로 나눠 2년 뒤 혈청 요산 360 µmol/L(6 mg/dL) 미만 비율을 쟀고 95% 대 30%(상대위험 3.18, 95% 신뢰구간 2.42~4.18, p<0.0001)였으며 2년째 모든 이차 결과가 간호사 주도 군 쪽이었다.⁷ 2020년 미국류마티스학회 지침은 알로푸리놀 시작 용량을 100 mg/일 이하(콩팥병이면 더 낮게)·페북소스타트는 40 mg/일 미만으로 낮게 두고 혈청 요산을 재며 용량을 올려 6 mg/dl 미만을 목표로 하는 방식을 강한 권고에 넣었다.⁸

콜키쿰 속 식물은 고대 그리스 초기에 해로운 성질로 알려졌다가 나중에 포다그라 치료에 쓰였고, 그 치료법은 고대 그리스 의사들에게서 비잔틴과 아랍 의사들에게 전해졌다.⁹ 이 식물은 에페메론·헤르모닥틸·아니마 아르티쿨로룸·수루겐 같은 여러 이름으로 불렸다.⁹

콜히친이라는 물질 자체는 19세기에 분리됐다. 1819년 프랑스 화학자·약사 Pelletier 와 Caventou 가 콜키쿰 뿌리에서 특이한 물질을 분리했고, 1833년 독일 약사 Geiger 가 이를 더 분석해 콜히친이라는 이름을 붙였으며, 1884년 Houde 가 순수한 결정 콜히친을 1 mg 알갱이로 처음 만들었다.¹⁰ 콜히친의 용도는 고대의 통풍 약에서 19세기의 이뇨제를 거쳐 베체트병·가족성 지중해열·심낭염·심방세동으로 넓어졌다.¹⁰

급성 통풍 발작에서 용량을 견준 첫 다기관 무작위 이중맹검 위약대조 시험은 2010년 Terkeltaub 등이 냈다.¹¹ 환자가 스스로 먹는 저용량 콜히친(1시간에 걸쳐 총 1.8 mg)·고용량(6시간에 걸쳐 총 4.8 mg)·위약을 견줘, 24시간에 통증이 50% 이상 줄고 구조 약을 쓰지 않은 반응자가 저용량 74명 중 28명(37.8%)·고용량 52명 중 17명(32.7%)·위약 58명 중 9명(15.5%)이었다(위약 대비 P=0.005·P=0.034).¹¹ 24시간 안에 구조 약을 먹은 환자는 31.1%·34.6%·50.0% 였고, 고용량 군에서 설사 76.9%(심한 설사 19.2%)·구토 17.3% 가 나타난 반면 저용량 군은 설사 23.0%·구토 0% 로 이상반응이 위약 군과 비슷했다.¹¹

요산을 낮추는 약(알로푸리놀)을 시작할 때 생기는 발작을 콜히친으로 막는지는 2004년 Borstad 등이 쟀다. 결정으로 확인된 만성 통풍성 관절염 환자 43명을 콜히친 0.6 mg 하루 두 번 또는 위약에 무작위로 나눈 이중맹검 시험에서 총 발작 수는 0.52 대 2.91(p=0.008), 0~3개월은 0.57 대 1.91(p=0.022), 3~6개월은 0 대 1.05(p=0.033)였고 발작의 시각 통증 척도는 3.64 대 5.08(p=0.018)이었다.¹² 같은 해 종설은 콜히친 예방의 단독 효과가 위약대조 시험으로 아직 확인돼야 한다고 적었다.¹³

2020년 미국류마티스학회 지침은 체계적 문헌 검토와 합의 과정을 거쳐 42개 권고(그중 강한 권고 16개)를 냈다.⁸ 요산 낮춤 치료를 시작할 때 항염증 예방 치료를 적어도 3~6개월 함께 하는 것과, 통풍 발작의 관리에 콜히친·비스테로이드 소염제·글루코코르티코이드(먹는 것·관절강 안·근육 주사)를 쓰는 것이 강한 권고에 들어 있다.⁸

2008년 Reinders 등은 알로푸리놀 300 mg 을 2개월 먹고도 혈청 요산 목표(0.30 mmol/l, 5.0 mg/dl 이하)에 못 닿았거나 약을 견디지 못한 환자를 벤즈브로마론 200 mg/일 또는 프로베네시드 2 g/일에 무작위로 나눠 2개월 더 봤다.¹⁴ 1단계에는 96명이 들어와 24%(20명)가 목표에 닿았고 11%(9명)가 이상반응으로 알로푸리놀을 멈췄으며, 2단계에서 치료 성공은 벤즈브로마론 24명 중 22명(92%)·프로베네시드 31명 중 20명(65%)(p=0.03), 혈청 요산의 평균 감소는 64% 대 50%(p<0.001)였다.¹⁴

같은 연구진이 낸 또 다른 무작위 공개 시험은 알로푸리놀 300~600 mg/일과 벤즈브로마론 100~200 mg/일을 같은 목표(0.30 mmol/l 이하)로 견줬다.¹⁵ 크레아티닌 청소율이 50 ml/min 이상인 통풍 환자에게 알로푸리놀 300 mg 또는 벤즈브로마론 100 mg 을 주고 2개월 뒤에도 목표에 못 닿으면 용량을 두 배로 올렸다.¹⁵ 1단계 성공률은 알로푸리놀 31명 중 8명(26%)·벤즈브로마론 25명 중 13명(52%)(차이 −0.26, 95% 신뢰구간 −0.486~−0.005, p=0.049)이었고, 2단계에서는 27명 중 21명(78%) 대 23명 중 18명(78%)(p=1.00)으로 용량을 올린 뒤에는 차이가 없었다.¹⁵

2022년 Yan 등은 콩팥 요산 배설 저하형(요산 분획 배설률 5.5% 미만) 통풍 남성 196명을 저용량 벤즈브로마론 25 mg/일과 저용량 페북소스타트 20 mg/일에 12주 무작위 공개 배정했고, 모두 탄산수소나트륨으로 소변을 알칼리화했다.¹⁶ 혈청 요산 6 mg/dl 미만 목표에 닿은 비율은 61% 대 32%(P<0.001)였고, 통풍 발작과 요로결석을 포함한 이상반응 비율은 두 군이 비슷했으나 트랜스아미나제 상승은 벤즈브로마론 군 4% 대 페북소스타트 군 15%(P=0.008)였다.¹⁶

요산 재흡수 수송체 URAT1 을 고르게 막는 새 약도 나왔다. 레시누라드는 신장 요산 재흡수를 막는 선택적 URAT1 억제제로 요산생성 억제제와 함께 쓰도록 시험됐다.¹⁷ 2017년 Saag 등의 CLEAR 1 시험은 알로푸리놀 300 mg 이상을 먹고도 혈청 요산 6.5 mg/dl 이상이던 환자 603명에게 레시누라드 200 mg·400 mg 또는 위약을 더했고, 6개월째 6.0 mg/dl 미만에 닿은 비율은 54.2%·59.2%·27.9%(P<0.0001)였다.¹⁸ 통풍 발작 비율과 표적 통풍결절 소실에서는 위약과 유의한 차이가 없었고, 200 mg 군의 안전성은 알로푸리놀 단독과 비슷하되 혈청 크레아티닌 상승이 더 흔했다.¹⁸

2016년 Bardin 등의 CLEAR 2 시험은 같은 설계로 610명을 나눴고 6개월째 6.0 mg/dL 미만 비율은 55.4%·66.5%·23.3%(두 레시누라드 군 모두 p<0.0001)였으며 통풍 발작·통풍결절 소실에는 유의한 차이가 없었다.¹⁹ 콩팥 관련 이상반응은 레시누라드 200 mg 군 5.9%·400 mg 군 15.0%·알로푸리놀 단독 군 4.9% 였고, 혈청 크레아티닌이 기준선의 1.5배 이상 오른 비율은 5.9%·15.0%·3.4% 였다.¹⁹

일본에서는 벤즈브로마론에 약물 유발 간 손상과 CYP2C9 억제에 따른 약물 상호작용 문제가 있다는 이유로 새 약 도티누라드를 개발해 2020년 1월 통풍·고요산혈증 치료로 승인했다.²⁰ 2020년 Hosoya 등의 14주 무작위 이중맹검 3상은 고요산혈증 환자(통풍 포함) 201명에게 도티누라드 2 mg(102명) 또는 벤즈브로마론 50 mg(99명)을 주었고, 혈청 요산의 기준선 대비 평균 변화율은 45.9% 대 43.8% 로 사전에 정한 비열등 기준(95% 신뢰구간 −1.27~5.37%)을 채웠으며 이상반응 비율은 비슷했다.²¹

2025년 Sun 등은 중국 통풍 환자 451명(분석 441명)을 도티누라드 또는 페북소스타트에 무작위 이중맹검으로 배정한 3상 시험을 냈다.²² 24주째 6.0 mg/dL 이하 비율은 도티누라드 4 mg/일 73.6% 대 페북소스타트 40 mg/일 38.1%(보정 차이 35.9%, 95% 신뢰구간 27.4~44.4%, P<0.0001), 12주째 도티누라드 2 mg/일은 페북소스타트 40 mg/일에 비열등(55.5% 대 50.5%, 차이 5.2%, 95% 신뢰구간 −3.7~14.2%)이었고 이상반응 비율은 비슷했다.²²