페니실라민·부실라민 같은 티올 화합물과 저용량 메토트렉세이트에서 출발해 레플루노미드(DHODH 억제), TNF-알파 억제제, IL-6 수용체 억제제, 칼시뉴린 억제제 타크로리무스, T세포 공동자극 차단제 아바타셉트, 먹는 JAK 억제제, 기타 면역조절제(아프레밀라스트)까지 류마티스관절염 치료제 계열을 사전에 실린 차례대로 읽는 개발사. 효과와 독성은 각 시험이 잰 그대로 옮겼습니다. 등장 순서이지 치료 순서가 아닙니다.
계열 9종 · 성분 — · 이정표 논문 25건 · 출처 40건 · 글 2026-11-12
① 발전 과정1964 → 2022국내에 먼저 허가된 계열부터 · 등장 순서이지 치료 순서가 아닙니다
1964년 Jaffe 는 Annals of Internal Medicine(61권 556~563쪽)에 「혈관염을 동반한 류마티스관절염 — 페니실라민으로 치료한 한 증례 보고」를 실었다.1 PubMed 에 초록이 없어 제목·서지로 확인되는 사실만 옮겼다.1 1983년 같은 저자의 개관은 페니실라민이 류마티스관절염에서 관해를 이끄는 약으로 자리 잡았다고 적고, 치료가 잘 들으면 활막염이 줄면서 혈청·활액의 류마티스 인자와 면역복합체가 함께 낮아지며 2~3년 치료 뒤 X선에서 미란이 아무는 근거가 있다고 정리했다.2 동시에 여러 이상반응이 쓰임을 제한하며, 일부 환자에서 생기는 자가면역 이상반응이 면역계에 대한 작용 기전의 단서일 수 있다고 보았다.2
연표
1964Jaffe 가 혈관염을 동반한 류마티스관절염 환자를 페니실라민으로 치료한 증례를 보고.1
용량은 시험으로 따져졌다. 1983년 Williams 등은 활동성 중증 류마티스관절염 환자 225명을 D-페니실라민 하루 500 mg, 하루 125 mg, 위약에 나눴고 171명이 30주 이상 치료를 마쳤다.3 500 mg 군은 위약보다 악력, 부은 근위지관절 평균 둘레, 환자 평가에서 유의하게 나았지만, 아침 강직 시간·보행 시간·의사 평가·부은 관절 수 등에서는 세 군 사이 유의한 차이가 없었고, 고용량의 약간 더 나은 효과는 독성 증가와 함께 나타났다.3
2000년 Suarez-Almazor 등의 코크런 고찰은 위약 대조 시험 6건(D-페니실라민 425명, 위약 258명)을 모았다.4 중간 용량에서 위약과의 표준화 평균차는 압통 관절 수 -0.51, 통증 -0.56, 전반 평가 -0.97이었고 적혈구 침강 속도 차이는 -10.6 mm/hr였다.4 전체 중도 탈락은 중간·고용량 군에서 유의하게 많았고(오즈비 1.63, 2.13), 주로 신장·혈액 이상을 포함한 이상반응이 늘어서였다(오즈비 2.60, 4.95).4 1992년 Taylor 등은 장기 연구에서 페니실라민을 시작한 환자 중 2년 뒤에도 계속 먹는 사람은 30~40%뿐이며, 중단으로 이어진 흔한 이상반응이 단백뇨(10~13%), 피부 발진(5~9%), 위장관 증상(5%), 혈소판·백혈구 감소(2~5%)라고 정리했다.5
같은 계열의 부실라민도 시험대에 올랐다. 1997년 Kim 등의 무작위 대조 시험에서는 22명과 24명이 두 군에 배정됐고, 반응률은 부실라민 군 27%, D-페니실라민 군 33%로 유의한 차이가 없었으며 이상반응 빈도는 부실라민 군에서 낮은 경향이었다.6 2005년 Ichikawa 등은 발병 2년 안의 활동성 환자 71명을 메토트렉세이트, 부실라민, 둘의 병용에 나눠 96주 동안 보았고, ACR 20 반응률은 병용군 79.2%, 메토트렉세이트 군 43.5%, 부실라민 군 45.8%였다.7 96주 동안 총 Sharp 점수의 평균 증가는 병용군 12.6, 단독 치료군(두 군 합침) 28.0이었고, 이상반응 발생률은 세 군 사이 유의한 차이가 없었다.7
페니실라민 — 티올기(-SH)를 지닌 아미노산 유도체구조식 · PubChem(미국 NCBI) 2D 구조 그림 · CID 5852 · 원본 ›
1985년 Weinblatt 등은 NEJM 에 난치성 류마티스관절염 환자 28명이 마친 24주 무작위 이중맹검 교차 시험을 실었다. 먹는 메토트렉세이트를 12시간 간격으로 2.5~5 mg 씩 주 3회 먹는 방식이었다.9 12주 교차 시점에 메토트렉세이트 군은 위약 군보다 압통 관절 수, 아침 강직 시간, 의사·환자의 질병 활성도 평가가 유의하게 줄었다.9 메토트렉세이트 치료 중 이상반응은 아미노전이효소 상승 21%, 구역 18%, 설사 12%였고, 저자들은 단기 효능의 근거는 얻었지만 작용 기전은 알 수 없다고 적었다.9
같은 해 Williams 등은 189명을 메토트렉세이트 또는 위약에 나눈 다기관 이중맹검 시험을 보고했다(18주 치료를 마친 사람 110명).10 관해는 없었지만, 저용량 펄스 메토트렉세이트를 견딘 환자는 측정한 모든 임상 변수에서 위약보다 유의하게 나았다.10 메토트렉세이트 군의 거의 3분의 1이 이상반응으로 시험에서 빠졌고 가장 흔한 것은 간 효소 상승이었으며, 범혈구감소증이 2명에서 생겼다.10
2014년 Lopez-Olivo 등의 코크런 고찰은 위약과 견준 메토트렉세이트 단독 시험 7건(732명)을 모았다.11 52주째 ACR 50 반응의 위험비는 3.0(95% 신뢰구간 1.5~6.0)이었고, 이상반응으로 인한 중단은 메토트렉세이트 군 16%, 위약 군 8%였다.11 같은 장의 미조리빈에 대해서는 2014년 Terai 등이 14개 기관 환자 97명을 24주 동안 전향적으로 보았고, 1회 용량과 혈청 시스타틴 C 의 곱이 179 이상인 환자에서 유의하게 더 효과적이었다고 보고했다.12
메토트렉세이트 — 프테리딘 고리를 지닌 엽산 길항제구조식 · PubChem(미국 NCBI) 2D 구조 그림 · CID 126941 · 원본 ›
1999년 Fox 등은 레플루노미드의 활성 대사체 A77 1726 이 미토콘드리아 효소 디하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH)를 억제하며, 이 억제가 류마티스관절염 치료 중 도달하는 농도(약 600 nM)에서 일어난다고 정리했다.13 저자들은 피리미딘 리보뉴클레오타이드(rUMP) 생산이 모자라 활성화된 자가면역 림프구의 증식이 막힌다고 제안했고, 림프구가 아닌 세포는 재활용(salvage) 경로로 피리미딘을 채울 수 있어 독성이 적을 수 있다고 보았다.13
연표
1999Strand 등 — 482명, ACR 반응률 레플루노미드 52%·메토트렉세이트 46%·위약 26%.14
같은 해 Strand 등은 미국·캐나다 47개 기관에서 메토트렉세이트를 써 본 적 없는 환자 482명을 레플루노미드(하루 20 mg), 위약, 메토트렉세이트(주 7.5~15 mg)에 나눠 12개월 동안 보았다.14 ACR 반응률은 레플루노미드 52%, 메토트렉세이트 46%, 위약 26%였고, 52주를 마치고 반응 기준을 채운 성공률은 각각 41%, 35%, 19%였다.14 증상 없는 아미노전이효소 상승으로 인한 중단은 레플루노미드 7.1%, 위약 1.7%, 메토트렉세이트 3.3%였다.14
유럽에서는 1999년 Smolen 등이 358명을 레플루노미드, 위약, 설파살라진에 나눴고, 압통 관절 수의 평균 변화는 -9.7, -4.3, -8.1이었으며 레플루노미드의 흔한 이상반응은 설사 17%, 구역 10%, 탈모 8%, 발진 10%였다.15 2000년 Emery 등은 999명을 레플루노미드(501명) 또는 메토트렉세이트(498명)에 나눠 52주 동안 보았고, 1년째 압통 관절 수 변화는 -8.3 대 -9.7, 부은 관절 수 변화는 -6.8 대 -9.0으로 메토트렉세이트 쪽 개선이 유의하게 컸다.16 2년 동안 간 효소 상승으로 빠진 사람은 메토트렉세이트 21명, 레플루노미드 8명이었고, 메토트렉세이트 군에서 폐 원인의 약물 관련 사망이 2건 기록됐다.16
레플루노미드 — 이속사졸 고리를 지닌 DHODH 억제제(몸 안에서 활성 대사체로 바뀜)구조식 · PubChem(미국 NCBI) 2D 구조 그림 · CID 3899 · 원본 ›
1994년 Elliott 등은 4개 기관에서 활동성 류마티스관절염 환자 73명에게 TNF-알파에 대한 키메라 단클론항체(cA2) 1 mg/kg 또는 10 mg/kg, 또는 위약을 한 번 주입했다.17 4주째 Paulus 20% 반응은 위약 24명 중 2명, 저용량 25명 중 11명, 고용량 24명 중 19명이었다.17 저자들은 이 결과가 특정 사이토카인 차단이 사람의 염증성 질환에 효과적일 수 있다는 첫 좋은 근거라고 적었다.17
연표
1994Elliott 등 — 키메라 항TNF 항체 cA2 단회 주입, 고용량 24명 중 19명 반응.17
1997Moreland 등 — TNF 수용체(p75)-Fc 융합 단백질 180명, 16 mg/m² 군 75% 개선.18
수용체 쪽 접근도 나왔다. 1997년 Moreland 등은 난치성 환자 180명에게 수용성 TNF 수용체(p75)를 사람 IgG1 의 Fc 에 붙인 융합 단백질(TNFR:Fc) 세 용량 또는 위약을 주 2회 3개월 피하 주사했고, 16 mg/m² 군의 20% 이상 개선은 75%, 위약은 14%였다.18 1999년 Weinblatt 등은 메토트렉세이트를 먹는데도 활동성인 환자 89명에게 에타너셉트 25 mg 또는 위약을 주 2회 더했고, 24주째 ACR 20 은 71% 대 27%, ACR 50 은 39% 대 3%였다.19
같은 해 ATTRACT 시험(Maini 등)은 메토트렉세이트를 먹는 환자 428명을 위약 또는 인플릭시맙 네 가지 용법에 나눴고, 30주째 ACR 20 은 인플릭시맙 군 53%, 50%, 58%, 52%, 위약+메토트렉세이트 군 20%였다.20 2000년 Lipsky 등은 메토트렉세이트에도 활동성인 428명을 54주까지 치료한 결과 임상 반응 51.8% 대 17.0%를 보고했으며, X선 관절 손상 점수의 평균 변화는 메토트렉세이트 단독 7.0, 인플릭시맙 병용 0.6이었다.21
2003년 Weinblatt 등(ARMADA)은 사람 단클론항체 아달리무맙 20·40·80 mg 을 격주로 메토트렉세이트에 더한 271명 시험에서, 24주째 ACR 20 이 47.8%, 67.2%, 65.8%, 위약 14.5%였다고 보고했다.22
2004년 Nishimoto 등은 난치성 환자 164명에게 사람화 항IL-6 수용체 항체(MRA) 4 mg/kg 또는 8 mg/kg, 또는 위약을 4주마다 3개월 정맥 주사했다.23 3개월째 ACR 20 은 8 mg 군 78%, 4 mg 군 57%, 위약 11%였고, 혈중 콜레스테롤 상승이 환자의 44.0%에서 관찰됐다.23
연표
2004Nishimoto 등 — 항IL-6 수용체 항체 164명, 8 mg/kg 군 ACR 20 78%.23
2010AMBITION — 토실리주맙 단독 대 메토트렉세이트 단독 ACR 20 69.9% 대 52.5%.25
2017MONARCH — 사릴루맙 단독 대 아달리무맙 단독 DAS28-ESR 변화 -3.28 대 -2.20.27
2008년 OPTION 시험(Smolen 등)은 메토트렉세이트를 먹는 623명을 토실리주맙 8 mg/kg, 4 mg/kg, 위약에 나눴고, 24주째 ACR 20 은 59%, 48%, 26%였다.24 2010년 AMBITION 시험(Jones 등)은 673명에서 토실리주맙 단독과 메토트렉세이트 단독을 견줬고, ACR 20 은 69.9% 대 52.5%였다.25 같은 시험에서 가역적 3등급 호중구감소는 3.1% 대 0.4%, 총콜레스테롤 240 mg/dl 이상은 13.2% 대 0.4%였다.25
같은 표적의 사릴루맙도 3상을 거쳤다. 2015년 Genovese 등의 메토트렉세이트 병용 시험에서 24주째 ACR 20 은 사릴루맙 150 mg 58.0%, 200 mg 66.4%, 위약 33.4%였고, ALT 정상 상한 3배 초과 상승은 9.5%, 8.0%, 2.1%였다.26 2017년 MONARCH 시험(Burmester 등)은 메토트렉세이트를 이어 쓸 수 없는 환자에서 사릴루맙 단독과 아달리무맙 단독을 견줘 DAS28-ESR 변화 -3.28 대 -2.20, ACR 20 71.7% 대 58.4%를 보고했고, 중증 감염은 두 군 모두 1.1%였다.27
2002년 Furst 등은 메토트렉세이트에 듣지 않거나 견디지 못한 환자 268명에게 메토트렉세이트를 끊고 타크로리무스 1·3·5 mg 또는 위약을 하루 한 번 24주 동안 주는 2상 시험을 했다.28 ACR 20 반응은 위약 15.5%, 1 mg 29%, 3 mg 34.4%, 5 mg 50%로 용량에 따라 올라갔다.28 기저치보다 40% 이상의 크레아티닌 상승도 용량에 따라 늘었고, 크레아티닌 상승으로 인한 중단은 3 mg 군 3.1%, 5 mg 군 10.9%였다.28
연표
2002Furst 등 — 타크로리무스 단독 2상 268명, ACR 20 5 mg 50% 대 위약 15.5%.28
2004Kondo 등 — 212명, 타크로리무스 3 mg ACR 20 48.3% 대 위약 14.1%.29
2004년 Kondo 등은 기존 항류마티스제에 듣지 않는 환자 212명을 타크로리무스 하루 1.5 mg(68명), 3 mg(70명), 위약(74명)에 나눠 16주 동안 보았고, ACR 20 반응률은 48.3%(3 mg), 24.6%(1.5 mg), 14.1%(위약)였다.29 주된 이상반응은 신기능 이상과 위장관 증상이었고, 이상반응 발생률은 혈청 마그네슘 감소를 빼면 세 군 사이 유의한 차이가 없었다.29
2003년 Kremer 등은 대식세포의 산물을 겨냥한 기존 치료와 달리 T세포 활성화를 막는 융합 단백질 CTLA4Ig 를 시험했다. 이 단백질은 항원제시세포의 CD80·CD86 에 붙어 T세포의 CD28 과의 결합을 막는 「공동자극 차단제」라는 새 계열의 첫 약이다.30 메토트렉세이트를 먹는데도 활동성인 환자를 2 mg/kg(105명), 10 mg/kg(115명), 위약(119명)에 나눠 6개월 동안 보았고, 10 mg/kg 군의 ACR 20 은 60%, 위약은 35%였다.30
연표
2003Kremer 등 — CTLA4Ig 10 mg/kg, 6개월 ACR 20 60% 대 위약 35%.30
2005TNF 억제제 반응 부족 환자, 아바타셉트 ACR 20 50.4% 대 19.5%.32
2006년 Kremer 등은 116개 기관에서 메토트렉세이트 저항성 환자 652명을 아바타셉트(433명) 또는 위약(219명)에 나눴다.31 6개월째 ACR 20 은 67.9% 대 39.7%, 1년째는 73.1% 대 39.7%였고, 미리 정한 중증 감염은 2.5% 대 0.9%, 급성 주입 반응은 8.8% 대 4.1%였다.31
2005년 Genovese 등은 TNF-알파 억제제를 3개월 이상 써도 반응이 모자랐던 환자를 2:1 로 아바타셉트 또는 위약에 나눴다.32 6개월째 ACR 20 은 50.4% 대 19.5%, ACR 50 은 20.3% 대 3.8%였고, 중증 감염은 두 군 모두 2.3%였다.32
2012년 NEJM 에 먹는 야누스 키나제(JAK) 억제제 토파시티닙의 3상 시험 두 편이 함께 실렸다. ORAL Solo(Fleischmann 등)는 611명에서 단독 투여를 시험했고, 3개월째 ACR 20 은 5 mg 군 59.8%, 10 mg 군 65.7%, 위약 26.7%였다.33 DAS28-4(ESR) 2.6 미만 비율은 5.6%, 8.7%, 4.4%로 위약과 유의한 차이가 없었고, LDL 콜레스테롤 상승과 호중구 감소가 관찰됐다.33 ORAL Standard(van Vollenhoven 등)는 메토트렉세이트를 먹는 717명에서 6개월째 ACR 20 이 토파시티닙 5 mg 51.5%, 10 mg 52.6%, 아달리무맙 47.2%, 위약 28.3%였고, 10 mg 군에서 폐결핵 2건이 생겼다.34
연표
2012ORAL Solo — 토파시티닙 단독 611명, 3개월 ACR 20 59.8%·65.7% 대 위약 26.7%.33
2022ORAL Surveillance — 암 위험비 1.48(토파시티닙 합산 대 TNF 억제제), 비열등성 미입증.38
다른 JAK 억제제들도 아달리무맙과 나란히 시험됐다. 2017년 Taylor 등은 JAK1·JAK2 억제제 바리시티닙을 1,307명에서 시험해 12주째 ACR 20 을 위약 대비 70% 대 40%, 아달리무맙 대비 70% 대 61%로 보고했다.35 2019년 Fleischmann 등은 JAK1 선택 억제제 우파다시티닙 1,629명 시험에서 12주째 ACR 20 71% 대 위약 36%를 보고했고, 대상포진과 CPK 상승은 우파다시티닙 군에서 가장 많았다.36 같은 해 FINCH 2 시험(Genovese 등)은 생물학적 제제에 반응이 모자라거나 견디지 못한 449명에서 필고티닙 200 mg 66.0%, 100 mg 57.5%, 위약 31.1%의 12주 ACR 20 을 보고했다.37
안전성은 따로 재어졌다. 2022년 Ytterberg 등(ORAL Surveillance)은 50세 이상이고 심혈관 위험 인자가 하나 이상인 환자를 토파시티닙 5 mg(1,455명), 10 mg(1,456명), TNF 억제제(1,451명)에 나눴다.38 중앙 추적 4.0년 동안 주요 심혈관 사건은 토파시티닙 합산 3.4% 대 TNF 억제제 2.5%, 암은 4.2% 대 2.9%였고, 위험비는 1.33(95% 신뢰구간 0.91~1.94)과 1.48(1.04~2.09)로 비열등성이 입증되지 않았다.38
토파시티닙 — 피롤로피리미딘 고리를 지닌 먹는 JAK 억제제구조식 · PubChem(미국 NCBI) 2D 구조 그림 · CID 9926791 · 원본 ›
2010년 McCann 등은 4형 포스포다이에스터라제(PDE4) 억제제 아프레밀라스트가 류마티스관절염 환자의 활막 세포 배양에서 TNF-알파의 자발적 분비를 용량에 따라 억제했다고 보고했다.39 콜라겐으로 유도한 두 가지 생쥐 관절염 모델에서는 10일 치료 동안 임상 점수를 유의하게 낮췄고, 롤리프람과 달리 정상 생쥐에서 행동 이상반응을 보이지 않았다.39
연표
2010아프레밀라스트가 사람 류마티스 활막 세포의 TNF-알파 분비를 줄이고 생쥐 관절염을 억제.39
사람 시험의 결과는 달랐다. 2015년 Genovese 등은 메토트렉세이트를 먹는데도 활동성인 환자 237명을 위약, 아프레밀라스트 20 mg 하루 두 번, 30 mg 하루 두 번에 나눈 2상 시험에서 16주째 ACR 20 이 35%, 28%, 34%로 비슷했다고 보고했다.40 52주째에도 군별 임상 지표의 경향은 없었고, 저자들은 안정된 메토트렉세이트 치료에도 활동성인 류마티스관절염에서 아프레밀라스트의 효능이 입증되지 않았다고 결론 지었다.40
중등도에서 중증의 활동성 류마티스 관절염 환자에서 CT-P13 피하 주사(CT-P13 SC)의 유효성 및 안전성 평가를 위한 무작위 배정, 위약 대조, 이중 눈가림, 평행군, 제3상 임상 시험
2025-12-01
연구자 임상시험
서울대학교병원
류마티스 관절염 환자에서 스테로이드제의 단계적 감량 중지 프로토콜의 검증
2025-10-23
2상
한국애브비(주)
류마티스 관절염: 중등증 내지 중증 활동성 류마티스 관절염이 있는 성인 시험대상자의 치료를 위한 표적 요법의 플랫폼 임상시험
2025-08-25
2b상
한국엠에스디(주)
류마티스 관절염 참가자를 대상으로 Tulisokibart의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 제2b상, 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조 임상시험
2024-12-17
1b상
길리어드사이언스코리아 유한회사
류마티스 관절염이 있는 성인 참여자를 대상으로 GS-0272의 다회 상승 용량의 안전성, 내약성, 약동학, 면역원성, 약력학을 평가하는 다기관, 무작위배정, 위약 대조 제1b상 임상시험
식약처 임상시험 승인 목록에서 시험 제목에 「류마티스관절염」이 든 것(다른 병인 같은 이름은 뺌) · 성분이 개발 코드로 적혀 계열로는 나누지 않았습니다 · 최근 5건만
출처
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이야기는 위 출처(학술지 논문·역사 리뷰)에 적힌 사실만 옮겼고 문장마다 출처 번호를 달았습니다. 성분·계열 이름만 적고 제품명은 쓰지 않으며, 그림은 저작권 표기대로 쓸 수 있는 것(퍼블릭 도메인·CC0·CC BY)과 PubChem 구조 그림만 실었습니다. 계열의 차례는 등장한 순서이지 치료 순서(어느 약을 먼저 쓰는가)가 아닙니다. 「국내 첫 허가」·「성분 수」는 식약처 허가 원장 실측이고, 개발 동향은 PubMed(최근 1년 리뷰 논문 수)·ClinicalTrials.gov(지금 모집 중인 3상 수)·식약처 임상시험 승인 목록을 하루에 한 번 센 숫자입니다(검색어에 따라 달라짐 · 숫자를 누르면 그 검색 결과). 처방·복약 판단에 쓰는 자료가 아닙니다.
