위식도역류 치료제 이야기

1976년 Bodemar 와 Walan 은 내시경으로 확인한 십이지장궤양 36명과 유문 앞 궤양 8명, 모두 44명을 이중맹검으로 나눠 6주 동안 시메티딘(30명) 또는 위약(14명)을 줬다.² 3주째 궤양이 내시경으로 아문 비율은 시메티딘군 67%, 위약군 17%였고 6주째는 90% 대 36%였다.² 시메티딘군은 기초 산분비와 펜타가스트린 자극 산분비가 모두 줄었으나 위약군에서는 산분비 감소가 측정되지 않았다.²

1978년 같은 연구진은 만성 소화성 궤양 환자 68명을 이중맹검으로 1년 동안 시메티딘 400 mg 하루 두 번(32명) 또는 위약(36명)에 배정했다.³ 내시경으로 확인된 궤양 재발은 시메티딘군 6명(평균 7개월 안)과 위약군 30명(평균 4개월 안)이었고, 합병증은 시메티딘군 0명 대 위약군 4명, 증상 때문에 수술이 의뢰된 환자는 위약군 15명 대 시메티딘군 1명이었다.³ 시메티딘 쪽에서 약 때문일 가능성이 있는 이상반응은 과민성 간 손상 1명(되돌릴 수 있음)뿐이었다.³

라니티딘에서 허용 수준을 넘는 N-니트로소디메틸아민(NDMA)이 검출된 일은 전 세계의 우려가 됐고, 그 뒤 암 위험을 본 코호트 연구들이 나왔다.⁴ 2021년 Yoon 등은 한국 건강보험심사평가원 자료로 NDMA 가 검출되지 않은 파모티딘 사용자와 짝지은 라니티딘 사용자 40,488명을 비교해 전체 암 발생이 7.45% 대 7.56%(위험비 0.99; 95% 신뢰구간 0.91~1.07)로 차이가 없었고 11개 개별 암에서도 차이가 없었다고 보고했다.⁵ 2022년 Joung 등은 한국 국민건강보험 표본코호트에서 성향점수 짝짓기 뒤 25,360명을 분석해 1000인년당 발생률 2.9 대 3.0(보정 위험비 0.98; 0.81~1.20)을 얻었고, 추적 기간이 충분하지 않아 조심해서 해석해야 한다고 적었다.⁴

같은 해 대만에서 Wang 등은 2000~2018년 라니티딘을 받은 55,110명을 라니티딘 비사용군과 짝지어 비교했다.⁶ 라니티딘 비사용군과 견준 다변량 분석에서 위험비는 간암 1.22(1.09~1.36), 폐암 1.17(1.05~1.31), 위암 1.26(1.05~1.52), 췌장암 1.35(1.03~1.77)였다.⁶ 한국 두 연구와 대만 연구의 결과가 갈렸다는 점이 이 장에서 확인되는 사실이다.⁶⁴

1985년 Lauritsen 등은 십이지장궤양 환자 132명을 이중맹검으로 오메프라졸 30 mg/일 또는 시메티딘 1 g/일에 배정했다.¹⁴ 2주째 치유율은 73% 대 46%(P<0.01), 4주째는 92% 대 74%(P<0.05)였고, 6개월 추적에서 재발률은 두 군이 달랐다고 할 수 없었다.¹⁴ 같은 논문은 1984년 5월 쥐 장기 독성 연구에서 위 카르시노이드 종양이 생겨 오메프라졸 임상시험이 일시 중단됐다고 적었다.¹⁴

1997년 Chiba 등은 내시경으로 확인한 미란성·궤양성 식도염 성인의 무작위 연구 43편(7,635명)을 메타분석했다.¹⁵ 용량과 12주 이내 치료 기간을 가리지 않은 평균 치유 비율은 양성자펌프 억제제 83.6±11.4%, H2 수용체 길항제 51.9±17.1%, 수크랄페이트 39.2±22.4%, 위약 28.2±15.6%였다.¹⁵ 치유 속도는 양성자펌프 억제제 주당 11.7%, H2 수용체 길항제 5.9%, 위약 2.9%였다.¹⁵

1998년 ASTRONAUT 연구에서 Yeomans 등은 NSAID 와 관련된 궤양이 있는 541명을 오메프라졸 20 mg·40 mg 또는 라니티딘 150 mg 하루 두 번에 배정했다.¹⁶ 8주째 치료 성공은 오메프라졸 20 mg 군 80%(140/174), 40 mg 군 79%(148/187), 라니티딘군 63%(110/174)였고, 6개월 유지 뒤 관해 비율은 오메프라졸 72%, 라니티딘 59%로 추정됐다.¹⁶

2000년 Klinkenberg-Knol 등은 H2 수용체 길항제를 오래 써도 낫지 않던 중증 역류성 식도염 환자 230명이 오메프라졸 20 mg 이상을 평균 6.5년(1.4~11.2년) 유지한 자료를 보고했다.¹⁷ 1,490 치료-년 동안 식도염 재발은 158회(9.4년에 1회)였고 모든 환자가 같거나 더 높은 용량으로 다시 아물었다.¹⁷ 위 체부 점막 위축의 연간 발생률은 헬리코박터 양성 4.7%, 음성 0.7%였고 이형성이나 신생물은 관찰되지 않았다.¹⁷

2002년 Castell 등은 미란성 식도염 성인 5,241명을 에스오메프라졸 40 mg(2,624명) 또는 란소프라졸 30 mg(2,617명)에 8주까지 이중맹검으로 나눴다.¹⁸ 8주째 치유율은 92.6%(95% 신뢰구간 91.5~93.6%) 대 88.8%(87.5~90.0%)였다(p=0.0001, 생명표 추정).¹⁸

2011년 LOTUS 시험에서 Galmiche 등은 산 억제에 반응했던 만성 위식도역류병 환자 554명을 에스오메프라졸 20~40 mg/일 또는 복강경 항역류 수술에 배정해 5년 동안 지켜봤다.¹⁹ 5년 관해율은 92% 대 85%(log-rank P=.048)였으나 탈락의 영향을 최선 시나리오로 모델링하자 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.¹⁹ 5년째 증상은 가슴쓰림 16% 대 8%, 산 역류 13% 대 2%, 삼킴곤란 5% 대 11%였다.¹⁹

2010년 COGENT 시험에서 Bhatt 등은 이중 항혈소판 요법이 필요한 환자를 아스피린에 더해 클로피도그렐과 오메프라졸 또는 위약을 받도록 무작위 배정했다.²⁰ 시험은 후원사가 자금을 잃어 일찍 끝났고, 3,873명이 배정돼 3,761명이 분석됐다.²⁰ 180일째 위장관 사건 발생률은 오메프라졸군 1.1%, 위약군 2.9%(위험비 0.34; 95% 신뢰구간 0.18~0.63)였고, 명백한 상부 위장관 출혈의 위험비는 0.13(0.03~0.56)이었다.²⁰ 심혈관 사건은 4.9% 대 5.7%(위험비 0.99; 0.68~1.44)였으며, 저자들은 임상적으로 의미 있는 차이를 배제하지 못한다고 적었다.²⁰

2019년 COMPASS 연구에서 Moayyedi 등은 안정 심혈관질환·말초동맥질환 환자 17,598명을 판토프라졸 40 mg/일(8,791명) 또는 위약(8,807명)에 배정해 중앙 3.01년 추적했다.²¹ 장 감염 1.4% 대 1.0%(오즈비 1.33; 95% 신뢰구간 1.01~1.75)를 빼면 안전성 사건에서 통계적으로 유의한 차이가 없었고, Clostridium difficile 감염은 판토프라졸군이 약 두 배였으나 13건뿐이어서 유의하지 않았다.²¹ 2017년 미국소화기학회의 전문가 검토는 위식도역류병·바렛 식도·NSAID 출혈 예방 세 적응증에서의 장기 양성자펌프 억제제 사용 위험을 평가했고, 근거 수준은 GRADE 에 바탕한 방식으로 매겼다.²²

1988년 Graham 등은 이부프로펜·피록시캄·나프록센을 쓰던 NSAID 관련 복통 골관절염 환자 420명을 미소프로스톨 100 µg, 200 µg 또는 위약 하루 네 번(식사 때와 취침 전)에 3개월 동안 이중맹검으로 배정했다.²⁴ 지름 0.3 cm 이상 위궤양은 100 µg 군 5.6%, 200 µg 군 1.4%, 위약군 21.7%에서 생겼다(p<0.001).²⁴ 가장 흔히 보고된 이상반응은 가볍거나 중간 정도의 저절로 낫는 설사였고, 저자들은 이 결과를 NSAID 로 생기는 궤양을 막을 수 있다는 첫 분명한 근거라고 적었다.²⁴

1995년 Silverstein 등은 NSAID 10종 중 하나를 계속 쓰는 류마티스 관절염 환자 8,843명(평균 68세)을 미소프로스톨 200 µg 하루 네 번 또는 위약에 6개월 동안 이중맹검으로 나눴다.²⁵ 천공·위 출구 폐색·출혈 같은 중대한 상부 위장관 합병증은 미소프로스톨군 4,404명 중 25명, 위약군 4,439명 중 42명으로 40% 줄었고(오즈비 0.598; 95% 신뢰구간 0.364~0.982; P=0.049), 첫 달 중도 탈락은 20% 대 15%로 주로 설사 때문이었다.²⁵

1998년 OMNIUM 연구에서 Hawkey 등은 NSAID 를 계속 써야 하고 위·십이지장에 궤양 또는 미란 10개 넘게 있는 935명을 오메프라졸 20 mg·40 mg(아침) 또는 미소프로스톨 200 µg 하루 네 번에 나눠 4~8주 치료했다.²⁶ 8주째 치료 성공은 오메프라졸 20 mg 군 76%(233/308), 40 mg 군 75%(237/315), 미소프로스톨군 71%(212/298)였다.²⁶ 이어 성공한 732명을 6개월 유지에 다시 배정하자 관해 유지는 오메프라졸 20 mg 61%, 미소프로스톨 하루 두 번 200 µg 48%(P=0.001), 위약 27%였고, 치료기 이상반응은 미소프로스톨군 59%, 오메프라졸 20 mg·40 mg 군 48%·46%였다.²⁶

2019년 Lee 등은 한국 미란성 식도염 환자 302명을 테고프라잔 50 mg·100 mg 또는 에스오메프라졸 40 mg 에 4주 또는 8주 동안 이중맹검으로 배정했다.²⁸ 8주째 누적 치유율은 세 군 모두 98.9%(91/92, 90/91, 87/88)였고 두 테고프라잔 용량 모두 에스오메프라졸에 비열등했으며, 이상반응 발생률은 세 군이 비슷했다.²⁸

2023년 Laine 등은 미란성 식도염 환자 1,024명(치유기)을 보노프라잔 20 mg 또는 란소프라졸 30 mg 하루 한 번 8주까지에 배정했다.²⁹ 8주째 치유율은 92.9% 대 84.6%(차이 8.3%; 95% 신뢰구간 4.5~12.2%)로 보노프라잔이 비열등했고 탐색 분석에서 우월했으며, 2주째 C/D 등급 치유 차이는 17.6%(7.4~27.4%)였다.²⁹ 치유 뒤 878명의 24주 유지기에서 보노프라잔 20 mg 과 란소프라졸 15 mg 의 유지율 차이는 8.7%(1.8~15.5%), 보노프라잔 10 mg 은 7.2%(0.2~14.1%)였고, 저자들은 이 이점이 주로 더 심한 식도염에서 보였다고 적었다.²⁹

2024년 Zhu 등은 중국 미란성 식도염 환자 261명을 테고프라잔 50 mg/일(132명) 또는 에스오메프라졸 40 mg/일(129명)에 무작위 배정했다.³⁰ 8주 누적 내시경 치유율은 91.1% 대 92.8%(차이 −1.7%; 95% 신뢰구간 −8.5~5.0%)로 테고프라잔이 비열등했고, 이상반응은 71.5%(93/130) 대 61.7%(79/128), 중대한 이상반응은 2.3% 대 0이었다.³⁰

2022년 Kim 등은 야간 가슴쓰림과 수면장애가 있는 미란성 식도염 환자 46명을 테고프라잔 50 mg 또는 에스오메프라졸 40 mg 에 2주 동안 배정했다.³¹ 첫 야간 가슴쓰림 없는 간격까지는 1.5일 대 3일(P=0.151), 야간 가슴쓰림 없는 날 비율은 57.8% 대 43.1%(P=0.107)로 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.³¹

2024년 Wang 등의 네트워크 메타분석은 논문 12편을 모아 칼륨 경쟁적 산 차단제와 양성자펌프 억제제의 용량을 견줬다.³² 미란성 식도염 치유율의 누적순위곡선아래면적(SUCRA)은 첫 하위군(보노프라잔·케버프라잔·란소프라졸)에서 보노프라잔 40 mg 이 90.7%로 가장 높았고, 둘째 하위군(테고프라잔·펙수프라잔·에스오메프라졸)에서는 테고프라잔 50 mg 이 72.1%였다.³²