피임·여성호르몬 치료제 이야기

1983년 Ahn 등은 특발성 혈소판감소성 자반증 환자 22명(여성 12명)에게 다나졸을 두 달 이상 줬다.² 15명은 비장을 절제했고 모두 글루코코르티코이드를 쓰고 있었는데, 15명이 호전됐고 11명은 혈소판이 지속적으로 정상화했으며 관해 기간은 2~13개월이었다.² 검사한 8명 중 6명은 처음에 혈소판 반응 IgG 가 늘었다가 다나졸 투여와 함께 크게 줄었다.²

2007년 Selak 등의 코크란 고찰은 자궁내막증 통증에서 다나졸을 위약 또는 무치료와 견준 무작위 시험 5건을 모았고 모두 위약 비교였다.³ 다나졸은 통증과 복강경 점수를 위약보다 나아지게 했고 부작용은 더 흔했으며, 저자들은 안드로겐성 부작용으로 쓰임이 제한된다고 적었다.³ 2010년 Brown 등의 코크란 고찰(이후 더 최근 고찰로 대체됨)은 시험 41건(4,935명)에서 고나도트로핀 분비호르몬 유사체와 다나졸의 월경통 위험비 0.98(0.92~1.04), 전체 증상 해소 위험비 1.10(1.01~1.21)을 보고했고 유사체 군에서 부작용이 더 많았다.⁴

2016년 Townsley 등은 텔로미어 질환 환자를 다나졸 하루 800 mg 으로 24개월 치료하는 1~2상 시험을 27명 등록 뒤 일찍 중단했다.⁵ 평가 가능했던 12명 전원에서 텔로미어 소모가 줄었고 의향 치료 분석에서 12/27명(44%; 26~64)이 주요 평가 기준을 충족했으며, 24개월째 11/12명(92%)에서 텔로미어 길이가 늘었다(평균 +386 bp; 178~593).⁵ 혈액학적 반응은 3개월에 19/24명(79%), 24개월에 10/12명(83%)이었고 간효소 상승(41%)과 근육 경련(33%)은 모두 2등급 이하였다.⁵

그 시점까지 위험비(95% 신뢰구간)는 관상동맥질환 1.29(1.02~1.63), 유방암 1.26(1.00~1.59), 뇌졸중 1.41(1.07~1.85), 폐색전증 2.13(1.39~3.25), 대장암 0.63(0.43~0.92), 자궁내막암 0.83(0.47~1.47), 고관절 골절 0.66(0.45~0.98), 전체 사망 0.98(0.82~1.18)이었다.⁶ 1만 인년당 절대 초과 위험은 관상동맥 사건 7건·뇌졸중 8건·폐색전증 8건·침윤성 유방암 8건이었고, 대장암 6건과 고관절 골절 5건은 줄었으며, 여러 결과를 묶은 전체 위험 지표의 위험비는 1.15(1.03~1.28)였다.⁶

1998년 Hulley 등(HERS)은 관상동맥질환이 있고 자궁이 있는 폐경 후 여성 2,763명(평균 66.7세)을 같은 용량의 CEE+MPA 복합정(1,380명) 또는 위약(1,383명)에 나눠 평균 4.1년 추적했다.⁷ 비치명 심근경색 또는 관상동맥 사망은 호르몬 군 172명·위약 군 176명으로 상대위험 0.99(0.80~1.22)였고, 저밀도 지질단백 콜레스테롤은 11% 낮고 고밀도 지질단백 콜레스테롤은 10% 높았는데도 전체 효과는 없었다.⁷ 정맥혈전색전증은 34건 대 12건(상대위험 2.89; 1.50~5.58), 담낭 질환은 84건 대 62건(1.38; 1.00~1.92)이었고, 관상동맥 사건은 첫해에 호르몬 군이 더 많고 4~5년째에는 더 적은 시간 추세가 있었다.⁷

2004년 Anderson 등은 자궁을 절제한 50~79세 폐경 후 여성 10,739명을 CEE 단독 하루 0.625 mg 또는 위약에 나눈 WHI 에스트로겐 단독 시험을 보고했다.⁸ 2004년 2월 미국 국립보건원이 평균 6.8년 시점에 중재 단계를 일찍 끝냈고, 그때까지 위험비는 관상동맥질환 0.91(0.75~1.12), 유방암 0.77(0.59~1.01), 뇌졸중 1.39(1.10~1.77), 폐색전증 1.34(0.87~2.06), 고관절 골절 0.61(0.41~0.91), 전체 사망 1.04(0.88~1.22)였다.⁸ 의미 있게 달랐던 결과의 절대 차이는 1만 인년당 뇌졸중 12건 증가, 고관절 골절 6건 감소였다.⁸

2003년 Shumaker 등(WHI Memory Study)은 WHI 에스트로겐+프로게스틴 시험에 참여한 65세 이상 4,532명(복합정 2,229명·위약 2,303명)을 평균 4.05년 따라 치매와 경도인지장애를 봤다.⁹ 가능성 높은 치매는 61명이었고 그중 40명(66%)이 호르몬 군, 21명(34%)이 위약 군으로 위험비 2.05(1.21~3.48; 1만 인년당 45건 대 22건), 경도인지장애는 위험비 1.07(0.74~1.55)이었다.⁹

2020년 Chlebowski 등은 WHI 두 시험(27,347명)을 중앙값 20년 넘게(2017년 말까지) 이어 따라 유방암을 봤다.¹⁰ 자궁절제 여성에서 CEE 단독은 위약보다 침윤성 유방암이 적었고(238건, 연 0.30% 대 296건, 0.37%; 위험비 0.78; 0.65~0.93; P=0.005) 유방암 사망도 적었다(30명 대 46명; 위험비 0.60; 0.37~0.97).¹⁰ 자궁이 있는 여성에서 CEE+MPA 는 유방암이 많았고(584건, 연 0.45% 대 447건, 0.36%; 위험비 1.28; 1.13~1.45; P<0.001) 유방암 사망은 71명 대 53명(위험비 1.35; 0.94~1.95; P=0.11)으로 유의한 차이가 없었다.¹⁰

2019년 Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 는 전향 연구 개별 참여자 자료를 모은 메타분석에서 폐경 후 유방암 108,647명을 분석했다.¹¹ 질 에스트로겐을 뺀 모든 유형의 폐경 호르몬 치료가 유방암 초과 위험과 이어졌고, 현재 사용자의 1~4년 위험비는 에스트로겐-프로게스타겐 1.60(1.52~1.69)·에스트로겐 단독 1.17(1.10~1.26), 5~14년은 각각 2.08(2.02~2.15)·1.33(1.28~1.37)이었으며 치료를 멈춘 뒤 10년 넘게 일부 초과 위험이 남았다.¹¹

2014년 Harman 등(KEEPS)은 폐경 6~36개월 된 42~58세 여성 727명을 경구 CEE 하루 0.45 mg, 경피 17β-에스트라디올 하루 50 μg(둘 다 매달 12일 경구 프로게스테론 200 mg 병용) 또는 위약에 나눠 48개월 따랐고, 경동맥 내막-중막 두께는 연 0.007 mm 씩 늘어 세 군이 비슷했다.¹² 2016년 Hodis 등(ELITE)은 폐경 6년 미만과 10년 이상으로 층을 나눈 643명을 경구 17β-에스트라디올 하루 1 mg(자궁이 있으면 프로게스테론 질 겔 순차 병용) 또는 위약에 나눠 중앙 5년 따랐다.¹³ 폐경 6년 미만 층의 내막-중막 두께 연 증가는 위약 0.0078 mm 대 에스트라디올 0.0044 mm(P=0.008), 10년 이상 층은 0.0088 대 0.0100 mm(P=0.29)로 층 사이 상호작용 P=0.007 이었고, 관상동맥 CT 지표는 두 층 모두 차이가 없었다.¹³

2017년 Marjoribanks 등의 코크란 고찰은 호르몬 치료를 1년 이상 위약과 견준 이중맹검 시험 22건(43,637명, 자료의 약 70%가 HERS·WHI)을 모았다.¹⁴ 비교적 건강한 폐경 후 여성의 복합 지속 치료는 정맥혈전색전증을 1년 사용 후 1,000명당 2건에서 4~11건으로, 골절은 5.6년 사용 후 1,000명당 111건에서 79~96건으로 바꿨고, 에스트로겐 단독 7년은 유방암을 1,000명당 25건에서 15~25건으로, 임상 골절을 141건에서 92~113건으로 바꿨다.¹⁴ 2004년 MacLennan 등의 코크란 고찰은 경구 호르몬 치료를 위약과 견준 이중맹검 시험 24건(3,329명)에서 주간 열감 횟수 차이 −17.92회(−22.86~−12.99; 위약 대비 약 75% 감소)를 보고했고, 위약 군도 기저 대비 57.7% 줄었다.¹⁵

2008년 Fournier 등은 프랑스 E3N 코호트의 폐경 후 여성 80,377명(평균 8.1년 추적, 침윤성 유방암 2,354건)에서 호르몬 종류별 유방암 위험을 비교했다.¹⁷ 호르몬을 한 번도 안 쓴 여성에 견준 상대위험은 에스트로겐 단독 1.29(1.02~1.65), 에스트로겐-프로게스테론 1.00(0.83~1.22), 에스트로겐-디드로게스테론 1.16(0.94~1.43), 에스트로겐과 다른 프로게스타겐 1.69(1.50~1.91)였고, 이 연구는 무작위 시험이 아닌 관찰 코호트다.¹⁷

2003년 Meis 등은 자연 조산 병력이 있는 임신 16~20주 여성을 2:1 로 나눠 17α-히드록시프로게스테론 카프로산염 주 1회 250 mg 주사(310명) 또는 위약 기름 주사(153명)를 36주까지 줬다.¹⁸ 37주 미만 분만은 36.3% 대 54.9%(상대위험 0.66; 0.54~0.81), 35주 미만은 20.6% 대 30.7%(0.67; 0.48~0.93), 32주 미만은 11.4% 대 19.6%(0.58; 0.37~0.91)였다.¹⁸

2019년 Blackwell 등(PROLONG)은 같은 병력을 가진 단태아 임신 여성을 93개 센터에서 2:1 로 나눠 같은 주사(1,130명)와 위약(578명)을 줬고 35주 미만 조산은 11.0% 대 11.5%(상대위험 0.95; 0.71~1.26), 신생아 이환 지표는 5.6% 대 5.0%(1.12; 0.68~1.61), 태아·영아 사망은 1.7% 대 1.9%였다.¹⁹

2015년 Coomarasamy 등(PROMISE)은 원인 불명 반복 유산 여성 836명을 미분화 프로게스테론 400 mg 질 좌제 하루 2회(404명) 또는 위약(432명)에 임신 12주까지 나눴고, 24주 이후 출산은 65.8%(262/398) 대 63.3%(271/428)로 상대율 1.04(0.94~1.15)였다.²⁰ 2019년 같은 연구진의 PRISM 은 임신 초기 질 출혈 여성 4,153명을 같은 용량의 프로게스테론(2,079명) 또는 위약(2,074명)에 나눴고, 34주 이상 생존 출산은 75%(1,513/2,025) 대 72%(1,459/2,013)로 상대율 1.03(1.00~1.07; P=0.08)이었다.²¹

2002년 von Hertzen 등은 120시간 안에 온 4,136명을 미페프리스톤 10 mg 1회, 레보노르게스트렐 1.5 mg 1회, 레보노르게스트렐 0.75 mg 12시간 간격 2회에 나눠 임신율 1.5%(21/1,359)·1.5%(20/1,356)·1.8%(24/1,356)를 얻었고 세 군은 유의하게 다르지 않았다(P=0.83).²⁸ 2006년 Creinin 등은 72시간 안에 온 여성에게 프로게스테론 수용체 조절제 CDB-2914 50 mg 1회와 레보노르게스트렐 0.75 mg 2회를 비교해 평가 가능한 775명 대 774명에서 임신 7건(0.9%; 0.2~1.6) 대 13건(1.7%; 0.8~2.6), 예상 임신 중 막은 비율 85% 대 69%를 얻었고 메스꺼움은 29% 대 24%(P=0.03)였다.²⁹

2010년 Glasier 등은 120시간 안에 온 2,221명을 울리프리스탈 아세트산염 30 mg(1,104명) 또는 레보노르게스트렐 1.5 mg(1,117명)에 나눈 비열등성 시험을 보고했다.³⁰ 72시간 안에 약을 먹은 평가 가능 1,696명(844명 대 852명)에서 임신은 15건(1.8%; 1.0~3.0) 대 22건(2.6%; 1.7~3.9; 오즈비 0.68; 0.35~1.31)이었고, 72~120시간에 온 203명의 임신 3건은 모두 레보노르게스트렐 군이었다.³⁰ 앞선 시험과 합친 메타분석(0~72시간)은 22건(1.4%, 1,617명) 대 35건(2.2%, 1,625명)으로 오즈비 0.58(0.33~0.99; P=0.046)이었다.³⁰

2010년 Brache 등은 난포가 18 mm 이상일 때 울리프리스탈 아세트산염 30 mg 또는 위약을 먹는 교차 시험에서 난포 파열을 봤다.³¹ 위약 주기는 5일 안에 모두 파열했지만 울리프리스탈 아세트산염은 20/34 주기(59%; 40.7~75.4%)에서 5일 이상 파열이 없었고, 황체형성호르몬 급상승 전에 투여하면 8/8, 급상승 시작 뒤 정점 전은 11/14(78.6%), 정점 뒤는 1/12(8.3%)였다.³¹

2021년 Turok 등은 무방비 성교 5일 안에 온 여성 중 자궁내 장치 삽입에 동의한 711명을 레보노르게스트렐 52 mg 장치 또는 구리 T380A 장치에 나눠 1개월 임신을 봤다.³² 임신율은 레보노르게스트렐 장치 1/317(0.3%; 0.01~1.7), 구리 장치 0/321(0%; 0~1.1)로 차이 0.3%p(−0.9~1.8)였고 미리 정한 비열등 한계는 2.5%p 였다.³²