남성호르몬 이야기

이 에스테르는 남성 피임 연구에서도 쓰였다. 1990년 세계보건기구 연구팀은 7개국 10개 기관에서 건강한 가임 남성 271명에게 테스토스테론 에난테이트 200 mg 을 매주 근육주사했다.² 157명(6개월 누적 65%)이 연속 세 번의 정액 검사에서 무정자증이 됐고, 이들의 12개월 효능 기간(1,486개월) 중 임신은 1건(100인년당 0.8건; 95% 신뢰구간 0.02~4.5)이었다.² 무정자증까지 걸린 평균 기간은 120일이었고, 주사를 멈춘 뒤 정자 농도가 20백만/mL 이상으로 돌아오는 데 중앙 3.7개월이 걸렸다.²

1995년 보고는 같은 방식의 두 다국가 연구를 합쳐 670명(아시아인 205명, 비아시아인 465명)에서 억제 양상을 비교했다.³ 6개월 시점에 정자 농도가 5백만/mL 이하, 3백만/mL 이하, 무정자증이 된 비율은 비아시아인 97.1%·95.6%·66.7%, 아시아인 99.4%·98.4%·89.2%였고, 아시아인은 처음 두 달 억제가 더 느렸다.³

1996년 Fertility and Sterility 보고는 9개국 15개 기관에서 399명을 대상으로 같은 주 1회 200 mg 주사의 피임 효능을 쟀다.⁴ 희소정자증(0.1~3백만/mL) 남성에서는 49.5인년 동안 임신 4건, 무정자증 남성에서는 230.4인년 동안 0건이었다(100인년당 8.1건과 0.0건).⁴ 개인 사유로 그만둔 사람이 50명(누적 연 12.2%), 주사 일정이 싫어 그만둔 사람이 21명(5.1%)이었고, 주사를 멈춘 뒤 정자 생성이 회복돼 33쌍에서 생식능력이 확인됐다.⁴

1996년 Bhasin 등은 정상 남성 43명을 위약·운동 여부로 네 군에 나눠 테스토스테론 에난테이트 600 mg 또는 위약을 매주 10주간 주사했다.⁵ 운동을 하지 않은 군에서 테스토스테론군은 위약군보다 삼두 면적(424±104 대 -81±109 mm²)과 대퇴사두 면적(607±123 대 -131±111 mm²), 벤치프레스(9±4 대 -1±1 kg)와 스쿼트(16±4 대 3±1 kg)가 더 늘었다.⁵ 운동까지 한 군은 제지방량이 6.1±0.6 kg 늘었고, 어느 군에서도 기분과 행동은 달라지지 않았다.⁵

1999년 Dobs 등은 저성선증 남성 66명을 24주간 피부에 붙이는 경피 제제(33명) 또는 격주 200 mg 근육주사(33명)로 나눠 비교했다.⁶ 근육주사는 주사 뒤 며칠 동안 테스토스테론·생체이용 테스토스테론·에스트라디올이 생리적 범위를 넘었고, 아침 호르몬 수치가 정상 범위인 비율은 경피군 77~100%, 주사군 19~84%였다.⁶ 황체형성호르몬이 정상 이하로 억제된 비율은 31% 대 0%, 적혈구용적률의 비정상 상승은 43.8% 대 15.4%였으나, 패치 쪽은 60%에서 피부 자극이 나타났다.⁶

2023년 Österbrand 등은 사춘기가 늦은 14~16세 소년 27명을 테스토스테론 에난테이트 75 mg 월 1회 6번 또는 운데카노에이트 250 mg 3개월 간격 2번에 무작위 배정했다.⁷ 12개월 뒤 고환 부피 8 mL 이상에 이른 소년은 에난테이트군 12/12명, 운데카노에이트군 12/14명(86%)이었으나 검정력이 25%여서 근거에 기반한 결론은 낼 수 없다고 저자들은 적었다.⁷

Morales 는 발견·합성이 여러 나라의 뛰어난 두뇌, 그것도 자주 제약업계에서 일하던 이들의 노력이며 노벨상이 두 번 걸린 일이라고 정리했다.⁹ 테스토스테론이 나오자마자 쓰임새·남용·해로운 영향을 둘러싼 논쟁이 일었고, 근거 없는 효능 주장부터 탄탄한 연구까지 저성선증과 그 치료를 둘러싼 소란이 이어졌다고 했다.⁹

천연형 테스토스테론은 먹으면 간에서 불활성화돼 투여 경로가 과제였다.⁸ Jockenhövel 은 2003년 개관에서 경구 제제가 간의 초회 통과 때문에 듣지 않는다고 적고, 하루 1회 바르는 1% 테스토스테론 겔 50~100 mg 이 호르몬 수치를 정상으로 되돌리고 저성선증 징후를 바로잡을 만큼 흡수된다고 설명했다.¹ 피부에 붙이는 패치는 약동학이 유리했지만 음낭 패치는 부착 부위가, 비음낭 패치는 피부 자극이 흠이었다고 했다.¹

2010년 Endocrine Society 지침은 증상·징후가 일관되고 혈청 테스토스테론이 분명히 낮은 남성에서만 안드로겐 결핍을 진단하도록 권고했다.¹⁰ 2018년 개정판은 증상·징후와 함께 일관되게 낮은 혈청 테스토스테론이 있는 경우에만 진단하도록 하고, 아침 공복 총 테스토스테론을 정확한 검사법으로 재서 반복 측정으로 확인하도록 했다.¹¹ 또 전립선암·유방암, 전립선특이항원 4 ng/mL 초과, 높은 적혈구용적률 등 열거한 조건에서는 시작하지 않도록 권고했다.¹¹

2016년 Snyder 등(Testosterone Trials)은 65세 이상이고 혈청 테스토스테론이 275 ng/dL 미만이며 저안드로겐증을 시사하는 증상이 있는 남성 790명을 테스토스테론 겔 또는 위약 겔에 1년간 배정했다.¹² 성 활동(P<0.001)과 성욕·발기 기능이 유의하게 늘었고, 활력(피로 척도)에는 유의한 이득이 없었으며, 기분과 우울 증상은 약간 나았다.¹² 6분 걷기 거리가 50 m 이상 늘어난 비율은 신체기능 시험 단독에서는 차이가 없었지만 세 시험을 합치면 20.5% 대 12.6%(P=0.003)였고, 이상반응 비율은 두 군이 비슷했으나 위험을 판단하기엔 참가자가 너무 적었다고 저자들은 적었다.¹²

같은 시험의 하위 연구들이 이어졌다. 211명의 뼈 연구에서 척추 해면골 용적 골밀도는 테스토스테론군 7.5%, 위약군 0.8% 늘었고(치료 효과 6.8%; 95% 신뢰구간 4.8~8.7%; P<.001), 저자들은 골절 위험이 줄어드는지는 더 크고 긴 시험이 필요하다고 했다.¹³ 788명 중 126명이 빈혈(헤모글로빈 12.7 g/dL 이하)이었고 62명은 원인을 몰랐는데, 원인 불명 빈혈에서 헤모글로빈이 1.0 g/dL 이상 오른 비율은 54% 대 15%(보정 교차비 31.5; 95% 신뢰구간 3.7~277.8; P=.002)였다.¹⁴ 빈혈이 아니던 6명은 헤모글로빈이 17.5 g/dL 을 넘었다.¹⁴ 관상동맥 연구(138명 분석)에서는 석회화 없는 플라크 부피가 테스토스테론군 204→232 mm³, 위약군 317→325 mm³ 로 늘어 추정 차이가 41 mm³(95% 신뢰구간 14~67; P=.003)였고, 주요 심혈관 사건은 두 군 모두 없었다.¹⁵ 기억 장애가 있는 493명의 인지 연구에서는 지연 문단 회상 변화 차이가 -0.07(-0.92~0.79; P=.88)로, 시각 기억·집행 기능·공간 능력에서도 유의한 차이가 없었다.¹⁶

2010년 Basaria 등은 이동에 제한이 있는 65세 이상 남성 209명(평균 74세)을 테스토스테론 겔 또는 위약 겔에 6개월 배정했는데, 자료안전감시위원회가 심혈관계 이상반응이 유의하게 많다며 조기 중단을 권고했다.¹⁷ 심혈관 관련 이상반응은 테스토스테론군 23명 대 위약군 5명이었고, 다리·가슴 근력과 짐을 들고 계단 오르기는 테스토스테론군에서 더 나아졌다.¹⁷ 저자들은 시험이 작고 집단이 특수해 폭넓은 추론은 어렵다고 했다.¹⁷

2023년 TRAVERSE 시험(Lincoff 등)은 심혈관질환이 있거나 위험이 높고 증상이 있으며 공복 테스토스테론이 두 번 300 ng/dL 미만인 45~80세 남성 5,246명을 1.62% 테스토스테론 겔 또는 위약 겔에 배정했다.¹⁸ 평균 치료 기간은 21.7개월, 평균 추적은 33.0개월이었고, 심혈관 사망·비치명 심근경색·비치명 뇌졸중 복합 사건은 테스토스테론군 182명(7.0%), 위약군 190명(7.3%)이었다(위험비 0.96; 95% 신뢰구간 0.78~1.17; 비열등성 P<0.001).¹⁸ 심방세동·급성 신손상·폐색전증은 테스토스테론군에서 더 많이 관찰됐다.¹⁸

같은 해 Nieschlag 등은 저성선증 남성 13명에게 운데카노에이트 1,000 mg(피마자유 4 mL)을 6주 간격으로 네 번 주사한 비무작위 공개 연구를 냈다.²⁰ 24주 동안 혈청 테스토스테론은 정상 하한 아래로 내려가지 않았고 세 번째·네 번째 주사 뒤 잠깐만 상한을 넘었으며, 심각한 부작용은 없었다.²⁰ 체중·헤모글로빈·적혈구용적률·전립선 부피·전립선특이항원이 약간 늘고 성선자극호르몬이 억제됐고, 저자들은 주사 간격을 6주보다 늘릴 수 있다고 적었다.²⁰

2008년 Minnemann 등은 저성선증 남성 40명을 에난테이트 250 mg 3주마다(20명) 또는 운데카노에이트 1,000 mg 6~9주마다(20명)로 30주간 무작위 배정한 뒤, 32명이 12주 간격 운데카노에이트로 114주를 더 이어 갔다.²¹ 헤모글로빈과 적혈구용적률은 처음 30주에 두 군 모두 늘었다가 더 늘지 않았고 정상 상한을 넘지 않았으며, 전립선특이항원은 30주 뒤 약간 올랐다가 정상 범위에서 안정됐다.²¹ 악력은 처음 30주에는 유의하게 늘지 않았고 약 90주 뒤에야 늘었다.²¹

2009년 Jockenhövel 등도 40명을 같은 방식(에난테이트 대 운데카노에이트 30주)으로 비교했다.²² 성적 사고·관심·만족·발기 횟수 등의 개선은 두 군에서 비슷한 크기였고, 이후 운데카노에이트군 20명과 에난테이트군 16명이 운데카노에이트로 65주를 더 이어 가는 동안 개선이 유지됐다.²² 기분 효과는 두 군의 기저값 차이와 큰 표준편차 때문에 확인하기 어려웠다.²²

2013년 Hackett 등은 제2형 당뇨병이 있고 저성선증인 남성 199명을 운데카노에이트 1,000 mg 또는 위약에 30주 이중맹검으로 배정한 뒤 52주 공개 연장을 했다.²³ 30주에 국제발기능지수의 발기 기능(P=0.005)·성교 만족(P=0.015)·성욕(P=0.001)·전반 만족(P=0.05)·오르가슴(P=0.04)이 모두 나아졌고, 치료가 건강을 나아지게 했다고 느낀 비율은 46% 대 17%였으며 공개 연장 뒤에는 70%였다.²³ 덜 비만하고 우울이 없는 사람에서 반응이 더 좋았고 유의한 이상반응은 없었다.²³

2021년 T4DM 시험(Wittert 등)은 허리둘레가 95 cm 이상이고 테스토스테론이 14.0 nmol/L 이하이지만 병적 저성선증은 아닌 50~74세 남성 1,007명을, 내당능장애 또는 새로 진단된 제2형 당뇨병이라는 조건에서 생활습관 프로그램과 함께 운데카노에이트 1,000 mg 또는 위약 주사(기저·6주·이후 3개월마다)에 2년간 배정했다.²⁴ 2년 시점에 경구 포도당부하 2시간 값이 11.1 mmol/L 이상(제2형 당뇨병)인 비율은 위약군 21%(87/413), 테스토스테론군 12%(55/443)였다(상대위험 0.59; 95% 신뢰구간 0.43~0.80; p=0.0007).²⁴ 적혈구용적률 54% 초과 경보는 위약군 6명(1%), 테스토스테론군 106명(22%)이었고, 사전 지정한 중대한 이상반응은 7.4% 대 10.9%였다.²⁴

이 시험의 사후 추적(Handelsman 등, 2023)은 마지막 주사 뒤 중앙 5.1년에 설문을 보내 599명(59%)의 응답을 받았다.²⁵ 수면무호흡 새 진단은 시험 중에는 운데카노에이트군 3.0%, 위약군 0.4%(P=.03)였지만 시험 뒤에는 차이가 없었고, 투여를 멈춘 5년 뒤 자가보고한 당뇨병·전립선 질환·심혈관 질환 진단에도 차이가 없었다.²⁵ 시험 뒤 처방받은 테스토스테론 치료를 다시 시작한 비율은 운데카노에이트군 6%, 위약군 2.8%(P=.03)였다.²⁵

기름 기반 장기 주사에는 폐 기름 미세색전(POME)이라는 우려가 따랐다.²⁶ 2022년 문헌 고찰은 운데카노에이트를 쓴 29개 연구(7,978명)에서 8개 연구가 POME 또는 기침 88건을 보고했고, 한 시판 후 검토는 주사 3,107,652건당 223건이었으며, 대부분 60분 안에 저절로 가라앉아 드물게 관찰됐다고 정리했다.²⁶ 2020년 시판 후 분석은 2014년 3월 5일부터 2018년 6월 30일까지 90,092회분이 공급되는 동안 접수된 633건 가운데 28건을 POME 으로 분류했다(연간 주사당 자발 보고율 0.1% 미만).²⁷ 해결 시간이 보고된 17건 중 13건이 30분 이내였고, 응급실 진료가 필요한 4건 중 3건에서 주사 기술이나 용량 문제가 기여 요인으로 확인됐으며, 저자들은 자발 보고가 과소 보고되기 쉽다고 적었다.²⁷

2020년 Swerdloff 등은 먹는 운데카노에이트 신규 제제의 3상 연구에서 18~65세 임상적 저성선증 남성 222명을 경구 운데카노에이트(166명) 대 하루 1회 국소 테스토스테론(56명)에 3:1 로 무작위 배정해 3~4개월을 비교했다.²⁸ 두 군 모두 87%가 평균 테스토스테론 농도가 정상 범위에 들었고, 안전성 프로파일은 비슷했지만 경구 운데카노에이트는 평균 수축기 혈압이 3~5 mm Hg 올랐다.²⁸