발기부전 치료제 이야기

1992년 Rajfer 등은 발기부전으로 음경 보형물을 넣은 남성 21명의 해면체 조직 조각을 연구했다.² 전기장 자극으로 생긴 이완은 산화질소 합성을 막는 N-니트로-L-아르기닌과 N-아미노-L-아르기닌으로 억제됐고 과량의 L-아르기닌(D-아르기닌은 아님)이 억제를 대부분 되돌렸으며, 이완은 선택적 고리형 GMP 포스포디에스테라제 억제제(M&B 22,948)로 강해지고 메틸렌 블루로 억제됐다.²

1998년 Goldstein 등(Sildenafil Study Group)은 기질성·심인성·혼합 원인의 발기부전 남성에서 필요할 때 먹는 실데나필을 두 이중맹검 연구로 평가했다.³ 24주 용량 반응 연구는 532명을 실데나필 25 · 50 · 100 mg 또는 위약에, 12주 용량 상향 연구는 다른 329명을 실데나필 또는 위약에 배정했고, 이 연구 뒤 329명 중 225명이 32주 공개 연장 연구에 들어갔다.³

용량 반응 연구에서 100 mg 을 받은 남성의 「발기 도달」 문항 평균 점수는 치료 전 2.0점에서 4.0점(만점 5점)으로 100% 높았다.³ 용량 상향 연구 마지막 4주에 성교 시도의 성공은 실데나필군 69%, 위약군 22%였고 달마다 성공 횟수는 5.9회 대 1.5회였으며(P<0.001), 두통 · 홍조 · 소화불량이 가장 흔한 부작용으로 6~18%에서 나왔고 연장 연구는 92%가 마쳤다.³

1999년 Rendell 등은 당뇨병을 앓는 발기부전 남성 268명(평균 57세)을 실데나필 136명, 위약 132명으로 나눠 12주간 필요할 때 복용하게 했다.⁴ 12주째 발기가 좋아졌다고 답한 비율은 실데나필군 131명 중 74명(56%), 위약군 127명 중 13명(10%)이었고, 성교에 한 번 이상 성공한 비율은 117명 중 71명(61%) 대 114명 중 25명(22%)이었다(P<.001).⁴ 치료와 관련된 이상반응은 22명(16%) 대 1명(1%)이었고 심혈관계 이상반응은 3% 대 5%로 비슷했다.⁴

1999년 Padma-Nathan 은 실데나필을 첫 번째 효과적인 먹는 약이라 부르며, 이 약의 도입이 성 건강 분야를 일반·일차 진료의와 비비뇨기과 전문의까지 넓혔다고 썼다.⁵ 같은 글은 실데나필이 19~87세 3,000명 넘는 남성의 무작위 이중맹검 위약대조 시험에서 안전하고 효과적이었다고 적고, 개발 중인 약으로 2세대 PDE5 억제제와 엔도텔린 길항제를 들었다.⁵

2018년 Goldstein 등은 실데나필 발견을 가장 흥미로운 약 개발 이야기의 하나라 부르며 우연한 발견의 과정을 되짚었다.⁶ 1998년 미국 식품의약국이 실데나필을 승인했을 때 발기부전은 심리 문제 또는 늙으면 피할 수 없는 일로 여겨졌고, 그전까지 의학적 치료는 수술 · 진공 기구 · 주사 · 요도 좌약 같은 국소 개입에 한정돼 있었다고 정리했다.⁶

2001년 Porst 등은 바르데나필의 첫 대규모 가정 시험에서 경증~중증 발기부전 남성 601명을 12주 동안 위약 또는 5 · 10 · 20 mg 에 무작위 배정했다.⁷ 의도 치료군(580명)에서 질 삽입 문항 점수의 변화는 5 · 10 · 20 mg 이 각각 1.2 · 1.3 · 1.5점으로 위약 0.2점보다 컸고(P<0.001), 성교 성공률은 세 용량 모두 71~75%, 20 mg 에서 발기가 좋아졌다고 답한 비율은 80% 대 30%였다.⁷ 가장 흔한 이상반응은 두통(7~15%)과 홍조(10~11%)였다.⁷

2002년 Hellstrom 등은 발기부전 남성에서 바르데나필의 효능과 안전성을 무작위 이중맹검 위약대조 시험으로 보고했다.⁸ 이 논문은 PubMed 에 초록이 없어 제목 · 서지 · 색인어로 확인되는 사실만 옮겼다.⁸

2002년 Brock 등은 경증~중증 발기부전 남성 1,112명(평균 59세, 22~82세)을 무작위 이중맹검 위약대조 시험 다섯 건(각 12주)에서 위약 또는 타다라필 2.5 · 5 · 10 · 20 mg 고정 용량에 배정해 통합 분석했다.⁹ 20 mg 은 발기 기능 영역 점수를 평균 7.9점 올렸고 성교 시도의 75%가 성공했으며, 발기가 좋아졌다고 답한 비율은 81%로 위약군 35%와 갈렸고 두통과 소화불량이 가장 흔한 이상반응이었다.⁹

2015년 Hellstrom 등은 아바나필을 복용 15분 안의 효과로 따져 경증~중증 발기부전 남성 440명(위약 145 · 100 mg 147 · 200 mg 148명)을 무작위 이중맹검으로 비교했다.¹⁰ 복용 약 15분 안에 성교가 가능한 발기를 얻은 시도의 평균 비율은 100 mg 25.9%, 200 mg 29.1%, 위약 14.9%였고 200 mg 은 10분, 100 mg 은 12분부터 위약과 차이가 났다.¹⁰ 2017년 한국 남성 158명의 8주 연구에서는 아바나필 50 mg 을 뺀 용량이 위약보다 발기 기능 영역 점수가 높았고 이상반응은 대부분 가볍고 저절로 나았다.¹¹ 2014년 종설은 아바나필이 미국과 유럽의 승인을 받았고 시험에 당뇨병·근치적 전립선 절제 뒤 환자도 포함됐으며, 혈역학 부작용 비율은 실데나필보다 유의하게 낮았다고 정리했다.¹²

2013년 Ortaç 등은 동아시아 밖 집단에서 처음으로 우데나필 100 mg 필요 시 복용을 터키 남성 118명에서 8주간 위약과 비교했다.¹³ 발기 기능 영역 점수는 위약보다 4.0점(95% 신뢰구간 1.3~6.6; p=0.003) 더 올랐고 발기가 좋아졌다는 긍정 답은 72.2% 대 49.1%였으며, 두통 · 홍조 · 콧물이 가장 흔한 이상반응이었다.¹³

2015년 Moon 등은 발기부전 환자 346명에게 우데나필 50 mg · 75 mg 또는 위약을 하루 한 번 24주 동안 쓰게 했다.¹⁴ 두 용량 모두 12주와 24주에 위약보다 발기 기능 영역 점수가 크게 올랐고, 24주에 정상 발기 기능(26점 초과)으로 돌아간 비율은 50 mg 39.1%, 75 mg 47.0%였으며 이상반응은 위약 6.1% · 50 mg 12.9% · 75 mg 17.9%였다.¹⁴

2013년 Shim 등은 인지 장애가 없는 발기부전 남성 60명(49명 완료)에게 우데나필 50 mg 또는 위약을 8주 동안 매일 쓰게 했다.¹⁵ 국제 발기 기능 지수-5 의 변화는 우데나필군 6.08±4.72점, 위약군 2.20±3.50점이었고(P=0.008), 우울 · 신체화 설문 점수는 우데나필군에서 줄고 위약군에서 늘었다.¹⁵

2015년 Cui 등은 양측 신경 보존 근치적 전립선 절제 뒤 발기부전에서 PDE5 억제제(타다라필 · 실데나필 · 아바나필 · 바르데나필)를 위약과 견준 무작위 시험 여섯 건(1,678명)을 메타 분석했다.¹⁶ 발기 기능 영역 점수의 표준화 평균 차이는 4.04(95% 신뢰구간 2.87~5.22)였고, 두통 12.08% · 소화불량 6.76% · 홍조 6.52%가 위약보다 많았다.¹⁶ 같은 해 Park 등은 직장암 전직장간막 절제술 뒤 발기부전 남성 80명에서 우데나필 50 mg 또는 위약을 12주 동안 비교해, 국제 발기 기능 지수-5 변화가 4.8±4.0점 대 2.0±1.7점(P<.05)이었고 치료 관련 이상반응 4건은 모두 가벼웠다고 보고했다.¹⁷

2005년 Kloner 와 Padma-Nathan 은 발기부전이 내피 기능 이상과 관상동맥 질환의 조기 표지일 수 있다는 연구들을 정리했다.¹⁸ 위약대조 시험 분석에서 PDE5 억제제를 받은 남성의 심혈관 사건은 늘지 않았고, 유기 질산염은 PDE5 억제제의 금기로 남아 있다고 썼다.¹⁸ 같은 해 Kloner 는 유기 질산염과의 상호작용이 실데나필·바르데나필은 24시간, 타다라필은 48시간 뒤에는 사라졌고, 알파 차단제와 함께 쓰면 일부 환자에서 기립성 저혈압이 생긴다고 정리했다.¹⁹

2005년 두 번째 프린스턴 합의 회의는 발기부전과 심혈관 질환의 관계를 짚고 성 활동의 심혈관 위험을 저·중·고위험 세 범주로 나누는 알고리즘을 확인했다.²⁰ 이 회의는 실데나필 · 타다라필 · 바르데나필 세 PDE5 억제제의 안전성과 약물 상호작용 자료를 검토했고, 체중 감량과 신체 활동 증가 같은 생활 습관 개입의 근거가 늘고 있다고 적었다.²⁰

2006년 Jackson 등은 실데나필이 혈관 평활근을 이완해 혈압을 조금 낮추며 그 폭이 건강한 남성과 관상동맥 질환 남성에서 비슷하고, 환자 13,000명 넘는 임상시험과 7년의 시판 후 자료에서 심근경색이나 사망 위험이 늘지 않았다고 정리했다.²¹ 암로디핀과 함께 쓴 상호작용 시험에서 누운 자세 혈압은 수축기 8 mmHg · 이완기 7 mmHg 더 내려갔고, 실데나필이 질산염의 혈압 강하 효과를 키워 유기 질산염 사용자에게는 금기라고 썼다.²¹

2012년 Venhuis 와 de Kaste 는 건강식품에 섞인 실데나필 · 타다라필 · 바르데나필의 구조 유사체가 적어도 46종 보고됐고, 대부분이 효능과 안전성 자료가 알려지지 않은 실험 약이며 그 뿌리는 특허 문헌에 있다고 정리했다.²²

1996년 Linet 와 Ogrinc 는 해면체 내 알프로스타딜을 혈관성·신경성·심인성·혼합 원인의 발기부전 남성에서 세 갈래 전향 연구로 살폈다.²⁴ 296명 용량 반응 연구에서는 모든 용량(2.5~20 마이크로그램)이 위약보다 나았고 용량이 오를수록 반응률도 올랐으며, 201명 용량 탐색 연구에서 최소 유효 용량이 2 마이크로그램 이하였던 비율은 신경성 23% · 혈관성 20% · 심인성 38% · 혼합 23%였다.²⁴

683명이 6개월 동안 직접 주사한 연구에서 참가자는 주사의 94% 뒤에 성행위가 가능했다고 보고했고, 성행위를 만족스럽다고 평가한 비율은 남성 87%, 배우자 86%였다.²⁴ 음경 통증은 대개 가볍게 남성의 50%에서 한 번은 있었지만 주사 횟수로는 11%였고, 지속 발기 5% · 지속 발기증 1% · 음경 섬유화 합병증 2% · 혈종 또는 반상출혈 8%가 보고됐다.²⁴

1997년 요도 내 알프로스타딜 시험은 여러 기질적 원인의 만성 발기부전 남성 1,511명(27~88세)을 대상으로 한 이중맹검·위약대조 연구였다.²⁵ 병원에서 최대 네 용량(125 · 250 · 500 · 1,000 마이크로그램)을 시험했을 때 996명(65.9%)이 성교에 충분한 발기를 보였고, 집에서 치료한 결과를 보고한 961명 중 알프로스타딜군 461명 가운데 299명(64.9%)이 한 번 이상 성교에 성공해 위약군 500명 중 93명(18.6%)과 갈렸다(P<0.001).²⁵

이 연구에서 반응한 남성은 평균 10번 투여 중 7번 뒤에 성교가 이어졌고, 효과는 나이와 혈관 질환 · 당뇨병 · 수술 · 외상 같은 원인에 상관없이 비슷했다.²⁵ 가장 흔한 부작용은 투여의 10.8% 뒤에 생긴 가벼운 음경 통증이었고, 병원 안 저혈압은 알프로스타딜을 받은 남성의 3.3%에서 있었으며, 지속 발기증과 음경 섬유화는 한 명도 없었다.²⁵

1996년 Hellstrom 등은 평균 41개월 된 주로 기질성 발기부전 남성 68명이 네 용량과 위약을 무작위 순서로 집에서 2~4주 동안 써 보게 했다.²⁶ 65명 중 49명(75.4%)이 음경이 완전히 커졌고 32명(49.2%)이 환자 판단으로 성교에 충분한 발기를 얻었으며, 66명 중 42명(63.6%)이 성교를 보고했다.²⁶ 음경 통증은 용량에 따라 투여의 9.1~18.3%에서 따랐고 지속 발기증은 없었다.²⁶

1998년 Peterson 등은 완전한 기질성 발기부전 남성 234명(26.8~81.5세)에서 요도 내 알프로스타딜과 프라조신, 그 조합을 이중맹검·위약대조로 비교했다.²⁷ 활성 용량을 한 번 이상 쓴 뒤 음경이 완전히 커지거나 단단해진 남성은 234명 중 165명(70.5%)이었고, 반응이 가장 컸던 알프로스타딜 용량(500 마이크로그램)에서 그 반응이 나온 투여는 51.8%, 반응이 가장 컸던 프라조신 용량(2,000 마이크로그램)은 12.7%, 위약은 2.7%였다(p<0.001).²⁷ 500/2,000 마이크로그램 조합은 58.9%로 알프로스타딜 500 마이크로그램 단독보다 조금 나았고, 125/500과 250/500 조합은 각각 알프로스타딜 125와 250 마이크로그램 단독보다 효과가 컸으며(p<0.01), 저혈압은 높은 용량 조합에서 가장 흔했다.²⁷