아토피피부염 치료제 이야기

2022년 Lax 등(Cochrane)은 습진에서 국소 스테로이드를 쓰는 방식을 견준 무작위 시험 104건(8,443명)을 모았고, 그중 63건이 효력 등급끼리 견줬다(중간 대 약한 12건 · 강한 대 약한 22건 · 강한 대 중간 25건 · 매우 강한 대 강한 6건).² 중간 효력 4건(420명)을 합치면 치료 성공(연구자 전반 평가에서 깨끗 또는 뚜렷한 호전)이 중간 52% 대 약한 34%(교차비 2.07; 95% 신뢰구간 1.41~3.04)였고, 강한 효력 9건(392명)은 70% 대 39%(교차비 3.71; 2.04~6.72)였다.² 강한 대 중간 15건(1,053명)은 교차비 1.33(0.93~1.89)으로 강한 쪽의 이점을 보일 근거가 부족했고, 매우 강한 대 강한 3건(216명)은 교차비 0.53(0.13~2.09)에 낮은 확신이라 불확실하다고 적었다.²

2004년 영국 Health Technology Assessment 보고서(Green 등)는 같은 효력의 국소 스테로이드를 하루 한 번 쓰는 것과 더 자주 쓰는 것을 견준 무작위 시험 10건(중간 효력 1건 · 강한 효력 8건 · 매우 강한 효력 1건)을 모았다.³ 대부분 방법론이 나빴고, 중간 효력 시험은 한 번과 두 번 사이에 차이가 없었으며, 강한 효력에서는 하루 두 번 쪽이 나은 통계적 차이가 일부 있었으나 의사 평가와 환자 평가 사이에 일관되지 않았다.³ 저자들은 문헌이 매우 적고 하루 한 번과 더 잦은 도포의 임상 효과가 매우 비슷해 보이지만 어느 한쪽을 고를 근거는 되지 못한다고 결론 내렸다.³ 2022년 Cochrane 은 25건 중 15건(1,821명)을 합쳐 강한 스테로이드를 하루 한 번 바르는 것이 두 번 이상보다 치료 성공을 줄이지 않는다고 보았다(교차비 0.97; 0.68~1.38).²

2010년 Schmitt 등은 발작 예방을 위해 증상이 없을 때도 약을 이어 바르는 방식(proactive)을 위약 대조 무작위 시험 8건으로 모았다(타크로리무스 3건 · 플루티카손 프로피오네이트 4건 · 메틸프레드니솔론 아세포네이트 1건).⁴ 어느 약이든 위약보다 발작을 잘 막았고, 간접 비교로 플루티카손 프로피오네이트(상대위험도 0.46; 95% 신뢰구간 0.38~0.55)가 타크로리무스(0.78; 0.60~1.00)보다 나을 수 있다고 했으나 직접 맞붙인 시험이 필요하다고 적었다.⁴ 2022년 Cochrane 은 주 2회(주말) 예방적 도포 대 도포 없음 7건(1,149명)에서 재발 가능성이 58%에서 25%로 줄었다고 정리했다(위험비 0.43; 0.32~0.57).²

같은 Cochrane 은 발작을 치료하는 시험들에서 피부가 얇아진 사례가 2,266명 중 26건(22건 시험, 1%)이었고 대부분 효력이 높은 스테로이드에서 나왔다고 적었다(매우 강한 16 · 강한 6 · 중간 2 · 약한 2).² 예방적 도포를 본 시험 7건(1,050명)에서는 피부 얇아짐이 한 건도 확인되지 않았다.² 2023년 Harvey 등은 1년 넘게 추적한 연구 7건을 모아 장기 안전성을 살폈다.⁵ 국소 스테로이드를 칼시뉴린 억제제와 견준 어린이 대상 무작위 시험 둘(2,570명, 각각 3년·5년)에서 간헐적 스테로이드 사용은 성장 이상·비피부 감염·백신 반응 손상·림프종 및 그 밖의 악성종양 위험에 차이가 거의 없었고, 5년 시험에서 피부 위축은 스테로이드 군 1,213명 중 한 번 보고됐다.⁵ 3년 시험에서 약한~중간 효력 스테로이드를 쓴 75명 중 임상적 부신 기능부전은 없었으나 스테로이드 금단이나 눈 문제를 다룬 장기 연구는 찾지 못했다고 했다.⁵

2024년 Lax 등(Cochrane 네트워크 메타분석)은 습진의 국소 항염 치료 시험 291건(45,846명)을 모았다.⁶ 연구자가 평가한 징후를 이분형으로 본 32건(4,121명)에서 강한 효력 스테로이드(교차비 8.15; 95% 신뢰구간 4.99~13.57)·타크로리무스 0.1%(8.06; 3.30~19.67)·룩솔리티닙 1.5%(7.72; 4.92~12.10)·델고시티닙 0.5%(7.61; 3.72~15.58)가 순위 위쪽이었고 모두 중간 확신이었으며 약한 효력 스테로이드는 아래쪽이었다.⁶ 연구자 전반 평가 140건(23,383명)에서는 강한 효력 스테로이드가 교차비 5.00(3.80~6.58), 타크로리무스 0.1%가 5.06(3.59~7.13)이었다.⁶

같은 분석에서 단기(중앙값 3주, 1~16주) 사용을 본 25건(3,691명)은 약한(교차비 0.72; 0.12~4.31)·중간(0.91; 0.16~5.33)·강한(0.96; 0.21~4.43)·매우 강한(0.88; 0.31~2.49) 스테로이드 모두에서 피부 얇아짐이 늘었다는 근거를 찾지 못했고 확신은 낮았다.⁶ 6~60개월 장기 결과에서는 약한~강한 스테로이드가 칼시뉴린 억제제보다 피부 얇아짐이 늘었다(3건, 4,069명, 스테로이드 쪽 6건).⁶ 같은 분석에서 약한 스테로이드는 국소 항염 치료 가운데 효과가 낮은 쪽에 놓였고, 응용 부위 반응은 스테로이드가 가장 적게 일으키는 쪽이었다.⁶

2001년 Hanifin 등은 성인 632명을 두 무작위 이중맹검 시험에서 타크로리무스 연고(0.03% 또는 0.1%) 또는 위약 연고에 최대 12주 나눴다.⁸ 기준선 대비 90% 이상 호전은 위약 6.6% · 0.03% 27.5% · 0.1% 36.8%(P<.001), 50% 이상 호전은 19.8% · 61.6% · 72.7%였고 0.1% 가 0.03% 보다 특히 중증·넓은 체표면 환자와 아프리카계 미국인에서 효과가 컸다.⁸ 2002년 Reitamo 등은 성인 570명에게 0.03%·0.1% 타크로리무스 연고 또는 0.1% 히드로코르티손 부티레이트 연고를 3주 바르게 했다.⁹ 개선도(기준선 대비 변형 습진 면적 중증도 지수 곡선 아래 면적)의 중앙값은 0.03% 47.0% · 0.1% 36.5% · 히드로코르티손 부티레이트 36.1%였고(낮을수록 개선), 0.1% 와 히드로코르티손 부티레이트 사이에는 유의한 차이가 없었으며 0.03% 는 두 군보다 개선이 적었다(각각 P<.001·P=.002).⁹ 피부 화끈거림과 가려움은 타크로리무스 군에서 더 많았다(P<.05).⁹

2005년 Schachner 등은 2~15세 경증~중등도 어린이 317명에게 타크로리무스 연고 0.03% 또는 위약 연고를 하루 두 번 6주 바르게 했다.¹⁰ 시험 끝에 연구자 전반 평가에서 치료 성공은 50.6%(158명 중 80명) 대 25.8%(159명 중 41명)였고, 습진 면적 중증도 지수 호전은 54.8% 대 20.8%였다.¹⁰ 2015년 Cury Martins 등(Cochrane)은 타크로리무스를 다른 활성 치료와 견준 무작위 시험 20건(5,885명)을 모았다.¹¹ 타크로리무스 0.1%는 약한 효력 스테로이드보다 의사 평가에서 나았고(상대위험도 3.09; 95% 신뢰구간 2.14~4.45; 371명), 피메크로리무스 1%보다 개선 가능성이 거의 두 배였으며(1.80; 1.34~2.42; 506명), 중간~강한 스테로이드와는 의사 평가 차이가 없었다.¹¹ 화끈거림은 칼시뉴린 억제제 쪽이 더 잦았고(0.03% 대 스테로이드 상대위험도 2.48; 1.96~3.14), 포함된 시험에서 림프종은 없었으며 피부 위축을 일으킨다는 근거도 찾지 못했지만 자료가 부족해 조심해서 해석해야 한다고 적었다.¹¹

2002년 Eichenfield 등은 아스코마이신 유도체 피메크로리무스(ASM 981) 크림 1%를 위약과 견준, 설계가 같은 6주 무작위 시험 둘의 합친 자료(소아·청소년 403명, 주로 중등도)로 보고했다.¹² 첫 평가인 8일째부터 위약 대비 유의한 이점(예: 가려움 완화)이 보였고 이후 방문마다 모든 효과 지표에서 이어졌으며 약은 잘 견뎌졌다.¹²

2015년 Sigurgeirsson 등은 경증~중등도 영아 2,418명을 피메크로리무스 1% 크림(1,205명, 발작 때 단기 스테로이드 병행) 또는 스테로이드(1,213명)에 5년 동안 나눈 공개 시험을 냈다.¹³ 두 군 모두 3주째 환자의 절반 넘게 치료 성공(연구자 전반 평가 0 또는 1)에 이르렀고 5년째 전체 85% 이상·얼굴 95% 이상이 성공했으며, 스테로이드를 쓴 날은 피메크로리무스 군 7일 대 스테로이드 군 178일이었다.¹³ 이상반응의 종류와 빈도는 두 군이 비슷했고 두 군 모두 체액성·세포성 면역 손상 근거가 없었다.¹³

2021년 JOELLE 연구(Arana 등)는 덴마크·스웨덴·영국·네덜란드에서 타크로리무스 사용자 성인 126,908명·소아 32,605명, 피메크로리무스 사용자 성인 61,841명·소아 27,961명을 중간~강한 효력 스테로이드 사용자와 견줬다.¹⁴ 성인에서 타크로리무스의 발생률비는 흑색종·비호지킨 림프종·호지킨 림프종에서 1 미만, 피부 T세포 림프종에서 1.80(95% 신뢰구간 1.25~2.58)이었고, 피메크로리무스는 흑색종 1.21(1.03~1.41)·비흑색종 피부암 1.28(1.20~1.35)이었으며 소아는 사건이 적어 결론이 나지 않았다.¹⁴ 저자들은 칼시뉴린 억제제와 피부암·림프종의 연관 근거가 적고 적응증에 의한 교란·감시 편향·역인과가 결과에 영향을 줬을 수 있다고 해석했다.¹⁴

2020년 Simpson 등(JADE MONO-1)은 JAK1 을 선택적으로 막는 먹는 약 아브로시티닙을 12세 이상 환자 387명에게 하루 한 번 12주 쓰게 했다.²⁴ 연구자 전반 평가 반응은 100 mg 24%(156명 중 37명) · 200 mg 44%(153명 중 67명) 대 위약 8%(76명 중 6명), 습진 면적 중증도 지수 75% 호전은 40%(62명) · 63%(96명) 대 12%(9명)였다.²⁴ 같은 해 Silverberg 등의 같은 설계 시험(JADE MONO-2, 391명)에서 연구자 전반 평가 반응은 200 mg 38.1% · 100 mg 28.4% 대 위약 9.1%, 75% 호전은 61.0% · 44.5% 대 10.4%였고 200 mg 군에서 혈소판 감소 이상이 일부 보고됐다.²⁵

2021년 Guttman-Yassky 등(Measure Up 1·2)은 JAK1 억제 효력이 JAK2·JAK3·TYK2 보다 큰 먹는 약 우파다시티닙(15 mg 또는 30 mg)을 12~75세 환자 847명·836명에게 위약과 견줬다.²⁶ 16주째 습진 면적 중증도 지수 75% 호전은 Measure Up 1 에서 15 mg 70%(281명 중 196명) · 30 mg 80%(285명 중 227명) 대 위약 16%(46명), Measure Up 2 에서 60% · 73% 대 13%였고, 연구자 전반 평가 반응은 48% · 62% 대 8%와 39% · 52% 대 5%였다.²⁶ 같은 해 Reich 등(AD Up)은 901명에게 국소 스테로이드를 병용해 위약과 견줬고 75% 호전이 15 mg 65% · 30 mg 77% 대 위약 26%, 연구자 전반 평가 반응이 40% · 59% 대 11%였다.²⁷ 여드름이 우파다시티닙 군에서 더 잦았다(15 mg 10% · 30 mg 14% 대 위약 2%).²⁷

2021년 Bieber 등(JADE COMPARE)은 국소 치료를 병용한 838명을 아브로시티닙 200 mg(226명)·100 mg(238명)·두필루맙(243명)·위약(131명)에 나눠 견줬다.²⁸ 12주째 연구자 전반 평가 반응은 48.4% · 36.6% · 36.5% 대 14.0%, 75% 호전은 70.3% · 58.7% · 58.1% 대 27.1%였다.²⁸ 아브로시티닙 200 mg 은 2주째 가려움 반응에서 두필루맙보다 우월했고 100 mg 은 아니었으며, 16주째 주요 이차 평가변수 대부분은 두 용량 모두 두필루맙과 유의한 차이가 없었다.²⁸ 구역은 200 mg 군 11.1% · 100 mg 군 4.2%, 여드름은 6.6% · 2.9%에서 나타났다.²⁸

2021년 Blauvelt 등(Heads Up)은 성인 692명을 우파다시티닙 30 mg 하루 한 번 또는 두필루맙 300 mg 격주에 24주 나눈 이중맹검·이중위약 3b상 시험을 냈다.²⁹ 주 평가변수인 16주째 습진 면적 중증도 지수 75% 호전은 우파다시티닙 71.0%(348명 중 247명) 대 두필루맙 61.1%(344명 중 210명; P=.006)였고, 100% 호전은 27.9% 대 7.6%였다.²⁹ 심각한 감염·습진 헤르페스·대상포진·검사 이상은 우파다시티닙 군에서, 결막염과 주사 부위 반응은 두필루맙 군에서 더 많았다.²⁹

2022년 Ytterberg 등(ORAL Surveillance)은 메토트렉세이트에도 불구하고 활동성인 50세 이상 류마티스 관절염 환자(심혈관 위험 인자 1개 이상) 4,362명을 토파시티닙 5 mg·10 mg(하루 두 번)과 종양괴사인자 억제제에 나눈 공개 시험을 냈다.³⁰ 중앙값 4.0년 추적에서 주요 심혈관 사건과 암(비흑색종 피부암 제외)은 토파시티닙 합친 군 3.4%(98명)·4.2%(122명), 종양괴사인자 억제제 군 2.5%(37명)·2.9%(42명)였고 위험비 1.33(95% 신뢰구간 0.91~1.94)·1.48(1.04~2.09)로 비열등성이 보이지 않았다.³⁰ 이 시험은 아토피피부염이 아니라 류마티스 관절염 환자를 대상으로 했다.³⁰